阿尔茨海默病（AD），俗称“不死的癌症”，缺乏有效治疗方案，至今仍是医学界的“老大难”问题。正如《黄帝内经》所记载“上医医未病之病，中医医欲病之病，下医医已病之病”。或许“治未病”——找到预防/延迟AD的可控因素才更加重要。
近期，来自德克萨斯大学休斯顿健康科学中心（UT Health）的Avram S. Bukhbinder等人在Journal of Alzheimer's Disease上发表重要研究成果。
基于约200万受试者的数据，他们发现，对于美国65岁以上人群而言，相较于不接种流感疫苗，至少接种一剂流感疫苗，与4年随访期内新发AD风险降低40%有关[1]！
脑子……有救了？
海量证据表明，系统性免疫反应可影响AD患病风险及其疾病进展[2-3]。此外，多种微生物感染与认知下降相关，如呼吸道感染、疱疹感染、胃肠道感染，乃至COVID-19等等，这个现象在老年人中尤为明显[4-7]。
或许，预防微生物感染相关的免疫炎症反应可以降低神经退行性疾病风险？研究表明，多种疫苗接种与痴呆风险降低密切相关，既往报道的疫苗包括破伤风、白喉、百日咳、脊髓灰质炎、肺结核、带状疱疹和流感疫苗[4,8-10]。
虽然流感疫苗已经赫然在列，但既往其与AD风险的相关性研究受限于小样本，而且纳入人群的同质性很高，无法代表广大人民群众。于是乎，Bukhbinder等人想针对美国境内65岁以上人群开展大样本研究。
大样本研究要的就是人，还得是很多很多人。去哪里找这么多人呢？研究者灵光一闪，将目光锁定在大型商业保险索赔数据库——Optum Clinformatics Data Mart（CDM）。毕竟CDM可是含金量十足，包含大量人群医疗索赔、药品索赔等信息。
研究者回顾了CDM中2009年-2019年间的10年数据。又以2015年9月1日为节点，将10年分为6年回溯期和4年随访期。在回溯期内和随访期内，分别至少拥有1条和2条具有ICD（国际疾病分类）编码的医疗记录的受试者才可纳入分析。
当然，如果受试者在4年随访期开始时未满65岁，或者在6年回溯期间曾诊断为轻度认知障碍、脑病、任何原因的痴呆，又或者使用过AD相关药物，则被排除在外。
最终，根据随访期的流感疫苗接种情况，共纳入了1,185,611 位接种者（≥1剂次）和1,170,868 位未接种者。当然，随访期的疫苗接种一定得在【AD起病/删失/随访期结束】之前，以三者中发生最早的一个为准。
数据在手，接下来就到了揭秘流感疫苗对新发AD风险真实作用的时刻了。通过倾向性评分匹配（Propensity Score Matching，PSM），从2,356,479位受试者中产生了935,887样本对（流感疫苗接种者+流感疫苗未接种者）。
4年随访期间，5.1%（n = 47,889）的流感疫苗接种者和8.5%（n = 79,630）的流感疫苗未接种者新确诊了AD；相对危险度（Relative Risk, RR）为0.60（95% CI, 0.59-0.61），绝对风险降低（absolute risk reduction, ARR）为0.034（95% CI, 0.033-0.035），需治疗人数（Number Needed to Treat, NNT）为29.4。
这意味着，对于美国65岁以上人群，与不接种流感疫苗相比，至少接种一剂流感疫苗与新发AD风险下降40%有关。此外，平均每29.4位老年人接种流感疫苗，会有1位免于新发AD。
流感疫苗未接种者的阿尔茨海默病发生率还是高了不少的~
调整回溯期时间，或者改变随访期年龄要求对RR、ARR和NNT产生一定影响。当回溯期保持6年不变，但随访期开始时年龄大于75岁时，ARR明显升高，由此可见，接种流感疫苗对于75岁以上老年人的认知保护似乎更明显一些。
调整回溯期时间似乎没有改变随访期年龄造成的影响大~
二次分析时，研究者统计了受试者6年回溯期的流感疫苗接种数量情况。他们通过时间-事件分析（Time-to-event model）评估了回溯期流感疫苗接种剂次对阿尔茨海默病累积发病率的影响，结果也是与预期如出一辙。
结果显示，老年人接种流感疫苗与新发阿尔茨海默病风险降低有关，而这种认知保护作用的强度与流感疫苗接种次数呈正相关。换言之，那些每年持续接种流感疫苗的人患阿尔茨海默病的风险最低。
流感疫苗接种剂次越多，阿尔茨海默病累计风险越低~
关于这种现象背后的机制，德克萨斯大学麦戈文医学院的Schulz 表示：“有证据表明多种疫苗都可以预防阿尔茨海默病，所以我们认为这可能并不是流感疫苗的特定效果。”而本文通讯作者Bukhbinder则感慨道：“在COVID-19疫苗接种和阿尔茨海默病患病风险间是否也存在类似的关联，也非常值得探索。”[11]
总而言之，基于美国65岁以上人群的大样本研究，不难发现，接种流感疫苗似乎对“老大难”的阿尔茨海默病的预防大有裨益~
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参考文献：
[1]Bukhbinder AS, Ling Y, Hasan O, et al. Risk of Alzheimer's Disease Following Influenza Vaccination: A Claims-Based Cohort Study Using Propensity Score Matching [published online aheAD of print, 2022 Jun 13]. J Alzheimers Dis. 2022;10.3233/JAD-220361. doi:10.3233/JAD-220361.
[2]Webers A, Heneka MT, Gleeson PA. The role of innate immune responses and neuroinflammation in amyloid accumulation and progression of Alzheimer's disease. Immunol Cell Biol. 2020;98(1):28-41. doi:10.1111/imcb.12301.
[3]Muzambi R, Bhaskaran K, Smeeth L, Brayne C, Chaturvedi N, Warren-Gash C. Assessment of common infections and incident dementia using UK primary and secondary care data: a historical cohort study. Lancet Healthy Longev. 2021;2(7):e426-e435. doi:10.1016/S2666-7568(21)00118-5.
[4]Scherrer JF, Salas J, Wiemken TL, Hoft DF, Jacobs C, Morley JE. Impact of herpes zoster vaccination on incident dementia: A retrospective study in two patient cohorts. PLoS One. 2021;16(11):e0257405. Published 2021 Nov 17. doi:10.1371/journal.pone.0257405.
[5]Ou YN, Zhu JX, Hou XH, et al. Associations of Infectious Agents with Alzheimer's Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Alzheimers Dis. 2020;75(1):299-309. doi:10.3233/JAD-191337.
[6]Fink A, Doblhammer G, Tamgüney G. Recurring Gastrointestinal Infections Increase the Risk of Dementia. J Alzheimers Dis. 2021;84(2):797-806. doi:10.3233/JAD-210316.
[7]Taquet M, Geddes JR, Husain M, Luciano S, Harrison PJ. 6-month neurological and psychiatric outcomes in 236 379 survivors of COVID-19: a retrospective cohort study using electronic health records. Lancet Psychiatry. 2021;8(5):416-427. doi:10.1016/S2215-0366(21)00084-5.
[8]Verreault R, Laurin D, Lindsay J, De Serres G. Past exposure to vaccines and subsequent risk of Alzheimer's disease. CMAJ. 2001;165(11):1495-1498.
[9]Klinger D, Hill BL, Barda N, et al. BlADder Cancer Immunotherapy by BCG Is Associated with a Significantly Reduced Risk of Alzheimer's Disease and Parkinson's Disease. Vaccines (Basel). 2021;9(5):491. Published 2021 May 11. doi:10.3390/vaccines9050491.
[10]Liu JC, Hsu YP, Kao PF, et al. Influenza Vaccination Reduces Dementia Risk in Chronic Kidney Disease Patients: A Population-Based Cohort Study. Medicine (Baltimore). 2016;95(9):e2868. doi:10.1097/MD.0000000000002868.
[11]https://www.sciencedaily.com/releases/2022/06/220624123814.htm.
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