植入式人工肾？异种器官移植？一览最新世界肾脏替代疗法进展

肾脏替代治疗（RRT）的方法包括肾透析或肾移植。虽然，肾移植治疗方式进展显著，但由于肾源稀少，可及性较低。目前，血液透析和腹膜透析是大多数国家可用的治疗方式，但治疗结果并没有显著改善。2023年的世界肾脏病大会（WCN'23）上，专家们讨论了2种新型RRT治疗方式，并认为它们可能会彻底改变RRT的现状。这2种新型RRT治疗方式分别为植入式生物人工肾、异种移植。此外，人类脱细胞血管（HAV）和TURE脱细胞血管导管（AVC）可能彻底改变动静脉内瘘的建立。

植入式生物人工肾

来自美国范德堡大学的William Fissell教授是美国人工内脏学会的前任主席。他介绍了The Kidney项目，这是一个跨学科、多中心项目，旨在开发一种植入式生物人工肾。值得注意的是，目前该项目已经有植入式生物人工肾的原型机问世。那么这台原型机的机制是什么？疗效如何？何时能够造福大众呢？

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机制

这台植入式生物人工肾可分为2部分，即血液滤过器与生物反应器。血液滤过器与现行的血液透析技术相仿，而生物反应器主要负责重吸收，即减少废液/尿液量，接近正常人群的每日尿液量（1.7L，图1）。废液导管与膀胱相连，使废液/尿液通过膀胱和尿道排出。

图1 植入式生物人工肾的总体机制

然而，传统血液滤过器体积较大，无法植入体内，因此The Kidney项目开发了一种纳米级的硅孔膜，从而降低了人工肾的总体积。该硅孔膜与肾小球相似，都可以阻止大分子通过和允许小分子通过（图2）。

图2 肾小球与硅孔膜

备注：图2 A为肾小球；图2 B为硅孔膜；图2 C为微小动脉壁/足突；图2 D为微观电镜下的硅孔膜

为了可植入，并长期在体内工作，可植入人工肾的滤过机制模仿了原生肾。肾小球是一个由茶形结构（肾小球囊，也被称为鲍曼氏囊）包围的毛细血管网络。血流经过这些毛细血管网络时，血压显著高于正常水平，从而使血液中的物质滤过至原尿。人工肾利用了血压差这一正常的生理现象作为血流滤过的动力来源，从而消除了血液泵（减少体积）。此外，为了维持长期使用，人工肾内部的血流通路采用了特殊材质，可降低血流阻力，并维持血流的灌注压。

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疗效

目前，未添加生物反应器的人工肾已在动物模型（猪）中获得初步成功。在这次研究中，人工肾通过皮下或腹膜与猪连接（并未植入体内）。值得注意的是，与传统肾移植后需要使用免疫抑制剂相比，本次研究中，猪只接受了抗血小板药物，并未接受免疫抑制剂治疗。与肾衰猪模型相比，人工肾可以显著改善猪的血容量，排出多余体液（图3）。

图3 人工肾可排出猪的体液

然而，在这次研究中，未添加生物反应器的人工肾排出的体液过多，且部分猪出现容量过少的情况。因此，专家认为需要添加生物反应器，来模拟肾小管的重吸收功能。加入生物反应器的人工肾在一项为期3d的体内植入中获得了成功，该研究的动物模型为猪（图4），植入式生物人工肾由5nm硅孔膜和LLC-PK1细胞组成，血液过滤产生废液的速率为4ul/min，生物反应器重吸收率为93%，细胞活性＞95%。

图4 植入人工肾的猪，蓝色框为人工肾植入位置

这意味目前有一种无血泵、可自行调节水盐平衡、可植入的通用（无需匹配或使用免疫抑制剂）植入式生物人工肾已经出现，并已在动物模型中取得成功。但是，William Fissell教授坦言植入式生物人工肾还需要更多时间才能商用。未来，他们将进一步减少体积，并准备在人体中进行相关研究。

异种移植

来自美国NYU Langone医院的Robert Montgomery教授介绍了肾脏的异种移植。2021年9月25日，NYU Langone医院完成了第一例猪肾植入人体的手术。在2021年11月22日，该院再次成功将猪肾植入了人体。在两例手术中，猪肾都能在人体稳定工作54h。试验结束后，所有猪肾都接受了肾活检，活检显示肾小球外观正常，无微血管炎症，管间质无明显淋巴细胞浸润（图5）。

图5 两次移植手术后的猪肾活检结果

研究终止前，猪肾的尿液排出良好；与基线相比，eGFR增加了1倍。尚无证据表明凝血障碍或弥散性血管内凝血，也没有异常炎症或免疫应激反应。

两次手术所采用的猪肾均为转基因猪肾，研究者将转基因猪加入了人类补体抑制基因（hDAF和hCD46）、人类抗凝基因（hTBM和hEPCR）、人类免疫调节基因（hCD47和hH01），并敲除了猪碳水化合物抗原和猪生长激素受体基因，并且这些猪没有红细胞抗原，提示其器官适合所有血型的人类患者。

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HAV与AVC

来自美国拉什大学医学中心的Haimanot Wasse教授介绍了人类脱细胞血管（HAV）和TURE脱细胞血管导管（AVC）。

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HAV

尽管自体动脉和静脉是血管修复或建立动静脉瘘的首选，但患者自体的血管条件通常受到其病理生理状况的限制。因此，合成血管移植物，例如由膨体聚四氟乙烯（ePTFE）或聚对苯二甲酸乙二醇酯构成的血管材料，已在过去40年中植入数百万患者体内，但它们的使用带来了更高的感染风险。其他血管材料可能受限于可用性、成本、处理技术和其他临床情况等多种因素，不能运用于患者。那么，有没有更为理想的血管修复材料呢？

HAV是将人类血管细胞接种到生物反应器内具有生物相容性、可生物降解网状支架上而制成。具体制作流程可分为2步：

①细胞接种后的数周内，细胞将逐渐生长并形成初步组织。此后，网状支架将发生降解，同时形成血管。

②将血管进行脱细胞化，以去除所有可能诱导免疫应答的细胞组分，使HAV无法引起免疫反应。

一项波兰的前瞻性II期研究（n=40）证实，5年随访期间，HAV通畅率较高（58.2%）、无感染且HAV对重复插管耐受良好。而另一项与膨体聚四氟乙烯（ePTFE）的对照研究（n=355）显示，在第6个月和第12个月，PTFE与HAV组在血管通畅率方面无显著差异。群体反应性抗体指数和感染风险方面，ePTFE显著高于HAV（图6）。

图6 HAV与ePTFE的对照研究结果

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AVC

另一种值得关注的血管修复材料为TURE AVC。TURE AVC是一种100%生物技术制造的血管修复材料，无任何其他人工合成材料。可以承受3000mmHg的压力，在缝线处可承受＞150g的力量，是一种不会诱导免疫反应的材料。

TURE HD研究（NCT 049DSS11）是TURE AVC的首项临床研究，入组5例患者，采用肱腋导管，并植入至少4周。5位患者并没有感染或过敏，1期通畅率为80%，2期通畅率为100%。HLA1和HLA2水平也没有显著改变。

总的来说，上述新进展或将在不远的将来彻底改变RRT的治疗现状，有益于患者。

参考文献：

1.William Fissell. The Future of RRT: Implantable Bioartificial Kidneys. WCN. Mar 31,2023.

2. Robert Montgomery. Xenotransplantation. WCN. Mar 31,2023.

3. Haimanot Wasse. Bioengineered Dialysis Vascular Access. WCN. Mar 31,2023.