模式动物在研究中的使用可以追溯到古希腊，亚里士多德(公元前384-322年)和伊拉斯特拉图斯(公元前304-258年)是第一批对活体动物进行实验的人 18世纪和19世纪的发现包括安托万·拉瓦锡在量热计中使用阿吉纳猪来证明呼吸是一种燃烧形式，以及路易斯·巴斯德在19世纪80年代在羊身上注射炭疽证明疾病的病菌理论。
使用动物模型的研究是现代医学许多成就的核心。 它对人类生理学和生物化学等领域的大部分基础知识做出了重要贡献，并在神经科学和传染病等领域发挥了重要作用。 例如，研究结果包括几乎根除了脊髓灰质炎和器官移植的发展，人类和动物都从中受益。从1910年到1927年，托马斯·亨特·摩尔根对果蝇的研究确定染色体是基因遗传的载体。 果蝇成为第一批，并在一段时间内使用最广泛的模式动物之一， 艾瑞克·坎德尔写道，摩根的发现“有助于将生物学转化为实验科学” 果蝇仍然是最广泛使用的真核模式动物之一。在同一时期，威廉·厄内斯特·卡塞尔实验室与陈细洁·拉思罗普合作进行的小鼠遗传学研究培养出了DBA(“浅色、棕色和黑色”)近交小鼠品系和其他近交品系。此后，老鼠被广泛用作模式动物，20世纪和21世纪的许多重要生物学发现都以老鼠作为模式动物
19世纪末，埃米尔·冯·贝林分离出白喉毒素，并在豚鼠身上证明了它的作用。他接着在动物和人类身上开发了一种抗白喉的抗毒素，这促进了现代免疫方法的发展，并在很大程度上终结了白喉这种具有威胁性的疾病。 白喉抗毒素对伊迪塔罗德族颇具意义，原因是该种族1925年向其所在洲输送白喉抗毒素以减少白喉的蔓延。动物研究在生产白喉抗毒素方面的成功也被认为是20世纪初降低美国反对动物研究的一个原因。
随后对模式动物的研究促进了医学的进一步发展，例如弗雷德里克·万津对狗的研究，该研究确定胰腺分泌的分离物可以用于治疗患有糖尿病的狗。这促使了1922年胰岛素(和约翰·麦克劳德一起)的发现以及它在治疗糖尿病中的应用，糖尿病以前意味着死亡。约翰·凯德对豚鼠的研究发现了锂盐的抗惊厥特性，这彻底改变了躁郁症的治疗方式，取代了以前的脑叶切开术或电惊厥疗法。现代普通麻醉剂，如氟烷和相关化合物，也是通过对模式动物的研究开发出来的，这对现代复杂的外科手术具有重要意义。
在20世纪40年代，乔纳斯·索尔克利用恒河猴的研究来分离脊髓灰质炎病毒致病性最强的一种类型，这帮助他发明了脊髓灰质炎疫苗。这种疫苗于1955年公开上市，在接下来的五年里，它将美国脊髓灰质炎的发病率降低了15倍。艾伯特·萨宾通过将脊髓灰质炎病毒接种给动物宿主，包括猴子，改进了疫苗；萨宾疫苗于1963年生产用于大众消费，并于1965年在美国几乎根除了脊髓灰质炎。据估计，开发和生产疫苗需要使用10万只恒河猴，每只猴子生产65剂疫苗。萨宾在1992年写道，“没有动物和人类的使用，就不可能获得重要的疾病资料来指导治疗以防止人类和动物遭受太多痛苦和过早死亡。”
20世纪其他依靠动物研究的医学进展和治疗包括器官移植技术，心肺机，抗生素，和百日咳疫苗。还开发了动物疾病的治疗方法，包括狂犬病、炭疽、格兰德斯、猫免疫缺陷病毒(FIV) 、结核病、得克萨斯牛热、猪瘟(猪瘟)、心蠕虫和其他寄生虫感染。生物医学研究仍然需要动物实验，可用于解决医学问题，例如阿尔茨海默病、艾滋病、多发性硬化症、脊髓损伤、许多头痛、以及没有可用的体外模型系统的其他情况。
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