AD科普连载（三）| AD痴呆患者82%存在导致痴呆的多种病因

前言

最近我在反复读一篇大科普：阿尔茨海默病（AD）协会2023年推出的《2023 AD Facts and Figures》。

深入浅出，通俗易懂，知识点正确，这就是好科普。我会在未来的时间里陆续与大家分享这篇文章的主要观点。

引自AD协会《2023AD的事实与数据》

 阿尔茨海默病（AD）是能够引起痴呆最常见的疾病，占比60-80%。多数患者脑内有一种或者多种其他同样可以引起痴呆的病因。如果有两种以上病理同时存在，那么就是混合型痴呆。AD还会出现交流困难、思维混乱、判断力下降和行为异常。在疾病晚期，常常会出现走路困难、讲话费劲，甚至吞咽困难。

每个健康的大脑都有10亿个神经元，每个神经元都有很多长长的分枝。这些分枝使得神经元能够与其他神经元发生联系。连接点就叫突触，在突触内，一个神经元发出的化学递质，被传递到另外一个神经元，从而完成信息传递。大脑具有3倍于神经元数量的突触。突触加快了脑内信息传递的速度。递质信号形成了记忆、思考、感觉、情绪、运动和技能的细胞基础。

蛋白质片段Aβ在神经元外聚集成块（叫做Aβ斑块），tau蛋白在细胞内异常聚集（叫做tau缠结），是阿尔茨海默病相关的诸多脑改变中的两种。AD关键特征Aβ（A）和tau（T）聚集，随后就出现了神经变性（N），即神经元损害或者破坏。这些改变统称为AD的AT（N）框架。（编者注：这是4月发表的文章，才过去3个多月，关于AD的概念性框架就发生了变化，由AT（N）发展为ATNVIS，所以医生要不断地学习，才能跟上时代的步伐）

Aβ和tau在AD疾病发展中作用不同。Aβ斑块以及更小的Aβ聚集可能通过干扰突触间隙中神经元的信息传递来破坏神经元；而tau缠结阻断细胞内的营养和其他对神经元正常功能与存活至关重要的分子。虽然整个事件发生的顺序还不完全清楚，Aβ聚集可能先于tau蛋白的异常，而随后的tau升高又会增加Aβ聚集。

其他与AD相关的脑改变，包括炎症和萎缩（脑体积降低）。毒蛋白Aβ和tau的出现激活了脑内免疫细胞-小胶质细胞。小胶质细胞试图清除大量毒蛋白和来自已经死亡和正在死亡的细胞碎片。当小胶质细胞来不及清理需要清理掉的垃圾时就形成了慢性炎症。细胞丢失就形成了脑萎缩。结果脑的主要燃料-葡萄糖代谢能力降低，又会使正常脑功能大打折扣。

我们在脑改变检测方面已经取得了巨大进步。例如，我们可以通过脑脊液（CSF，包绕大脑的液体）识别Aβ和tau水平；通过PET扫描看到Aβ或者tau在脑内哪里沉积。Aβ和tau聚集是AD的生物标记物。可以通过测量生物标记物来显示是否有疾病或者有发病风险。生物标记物通常用于保健。比如，血内葡萄糖（血糖）水平是糖尿病的生物标记物；血脂水平是心血管疾病风险的生物标记物。

携带可以导致AD的少见基因突变，比如，常染色体显性遗传基因者，称为常染色体显性AD（家族性AD）。针对家族性AD的研究显示，他们在症状出现前22年脑内Aβ就阳性了（家族性AD发病年龄通常与父辈发病年龄一样或者几乎一样）。在预期症状出现前18年开始葡萄糖代谢下降，前13年出现脑萎缩。另一项关于家族性AD的研究发现，神经纤维轻链蛋白（NFL）-一种神经变性的生物标记物，预计在症状出现前22年就出现异常了。第三项研究显示，当Aβ聚集成斑块的时候，两种类型的tau也开始增高了。AD特征性tau缠结开始出现前20年这两种tau蛋白就开始升高了。更多对于没有家族性致病基因的患者的生物标记物如何起作用的研究正在进行中。

混合型痴呆

很多痴呆患者的脑改变与不只一种病因相关。这就是混合型痴呆。一些研究报道，大多数AD患者尸检时发现除了AD脑改变，同时还合并存在另外一种可以引起痴呆的脑改变。对447人生前诊断AD患者的尸检显示，只有3%的患者是单纯的AD，15%具有不同痴呆病因的脑改变，82%合并至少一种其他痴呆病因的脑改变。研究提示，混合型痴呆是常态，不仅存在于AD诊断中，同样也存在于其他痴呆诊断中。

混合型痴呆尤其常见于高龄老人。比如，85岁及以上的人比85岁以下的人更容易找到两种或者多种其他病因痴呆的证据。具有AD病理同时合并其他痴呆病因的人比脑内只有AD病理的人，有生之年更容易出现痴呆症状。多种导致痴呆的病因同时存在，也可以解释为什么痴呆患者记忆或者思维障碍类型不同。目前还不能十分确定哪种症状是由哪种痴呆导致的。

参考文献：

1.Association, A. 2023 Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimer’s Dement. 19, 1598–1695 (2023).

韩璎教授科普视频连载《阿尔茨海默病早期诊治》（三）