《自然·代谢》：利拉鲁肽可改善肥胖对认知的损害！1期临床研究显示，利拉鲁肽治疗可恢复肥胖患者受损的联想学习能力

*仅供医学专业人士阅读参考

肥胖会带来诸多健康问题，比如心血管疾病、糖尿病等代谢病，还有可能影响认知。

除了肥胖带来的慢性炎症对大脑的损害，代谢信号本身也是影响大脑行为的重要一环。

近期，《自然·代谢》杂志发表的一篇论文发现[1]，胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽治疗，能够恢复肥胖患者受损的联想学习能力，这可能是由于GLP-1受体激活给多巴胺能神经元带来的影响。

外部环境瞬息万变，我们的身体会从中感觉到各种感官信息，并从中产生联想学习（associative learning），使得大脑能够指导行为，选择应对压力的策略，以保证生存和发展。

当然，对机体产生影响的不仅是外部环境，身体内部的各种生理信号，同样是联想学习的“原材料”。有研究显示，腹侧中脑多巴胺神经元可调节动机和促进适应性行为，这容易受到食物摄入和相关信号分子的影响，胰岛素和胰高血糖素样肽1（GLP-1）就是非常好的例子。这两种循环肽都会下调多巴胺活性。

那么，它们是否也参与联想学习的调节呢？

研究者开展了一项随机、安慰剂对照、交叉的功能磁共振成像（fMRI）研究，招募了胰岛素抵抗的肥胖者和非胰岛素抵抗的正常体重者。在治疗后，参与者需要在进行联想学习任务的同时进行fMRI。

试验过程

联想学习任务测试结果显示，胰岛素抵抗组（IS^-）的联想学习能力出现了显著下降，而通过利拉鲁肽治疗，能够将其恢复至与非胰岛素抵抗的对照组相当的水平。

利拉鲁肽能够将胰岛素抵抗者的联想学习能力恢复到与对照组相当的水平

fMRI结果显示，联想学习神经反应涉及的主要脑区包括伏隔核（NAc）、壳核、脑叶中部和腹侧前额叶皮层（vmPFC），利拉鲁肽能够上调胰岛素抵抗者中相关脑区的活动。

不过，这次的试验中并没有调查利拉鲁肽作用的具体途径，研究者猜测，GLP-1受体激活可能与迷走神经活动有关，外周给药的利拉鲁肽可在脑干孤束核检测到，这是脑干主要的迷走神经投射核，利拉鲁肽可能通过结合孤束核内表达GLP-1的神经元间接影响纹状体多巴胺信号转导。

这项研究结果表明，代谢信号能够深远地影响神经元活动，而代谢信号的损害也会导致联想学习的缺陷，这可以通过药物干预得以恢复。

参考资料：

[1]Hanssen, R., Rigoux, L., Kuzmanovic, B. et al. Liraglutide restores impaired associative learning in individuals with obesity. Nat Metab (2023). https://doi.org/10.1038/s42255-023-00859-y

本文作者丨代丝雨