不想“越老越糊涂”，有逆袭的方法吗？
近期发表于eLife杂志的一项研究中，科学家们为我们指出一条“明路”。他们发现以整合应激反应作为靶点的小分子药物，可以在年老动物中改善记忆能力，并令大脑神经元的多种生理特征重回年轻态！
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图源 | pixabay
此前已经有很多对比年轻和衰老实验动物的研究，发现在多种记忆能力上，衰老都会带来明显的功能降低。这背后的机制目前还不清楚，很多细胞过程的缺陷都被认为有关系，比如蛋白质合成、新陈代谢、炎症和免疫。
蛋白质合成缺陷影响长期记忆的现象在半个世纪之前就有发现了。简单来说，随着年龄的增长，在折叠过程中产生错误的蛋白质会逐渐积累，这会激活一种称为整合应激反应（ISR）的机制，主动减少蛋白质的合成，并导致大脑中蛋白质合成的显著下降。
ISR很可能与年龄相关的认知能力下降存在因果关系。
此前的研究发现，利用小分子药物抑制ISR，可以逆转颅脑外伤导致的认知和行为缺陷。那么用同样的药物，是否也能够治疗衰老带来的认知缺陷呢？
研究者们通过八臂水迷宫测试了小鼠们的空间学习能力和记忆能力，这种迷宫测试方法已经被用于测试啮齿动物的海马依赖性空间记忆和评估年龄相关的认知缺陷。经过两天的训练，年轻小鼠每次成功逃离迷宫之前平均犯一次错，而年老的小鼠平均要犯三次错，说明衰老动物的学习能力的确降低了。
经过药物治疗后，衰老动物脑内多种与ISR有关的标记物水平下降
当研究者给年老动物注射了ISR抑制剂，年老小鼠的学习能力有了显著的改善。不过年轻小鼠并不会因为接受治疗而提升认知能力，说明这种作用与年龄有关。
研究者继续测试了ISR抑制治疗的长期效果。在实验的第20天，研究者们对小鼠进行了另一项有关工作记忆和情景记忆的测试，结果显示，接受过治疗的年老小鼠认知能力得到了明显的改善。显然，ISR抑制的效果是持续的。
治疗后，衰老动物的学习能力有了明显改善，且效果可持续至20天后
研究者还对小鼠的神经生理进行了分析，发现ISR抑制治疗能够改善小鼠衰老带来的生理改变，例如神经元极化和去极化动作电位的特征、海马树突棘的密度等，都恢复到了和年轻神经元相当的水平。
此外，伴随年龄增长出现的免疫失调情况也有了一定的好转，IFN相关的炎症标志物均在ISR抑制治疗后有所降低。
可见治疗后树突棘密度明显上升
这些发现在一定程度上说明，衰老的大脑其实仍旧保持着基本的认知能力，只是被ISR等细胞应激过程所影响了，通过药理学手段抑制这些过程，是很有可能恢复丧失的认知能力的。
不过这项研究中，只在雄性小鼠中测试了ISR抑制介导的神经元作用，雌性小鼠是否也存在类似的作用，以及这种影响是否能够在其他动物乃至人类中复现，还有待后续的研究证明。
参考资料：
[1] https://elifesciences.org/articles/62048
[2] https://stm.sciencemag.org/content/12/574/eabf7740
本文作者 | 代丝雨
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