肠道血管屏障受损导致肠道细菌传播和结直肠癌肝转移

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结直肠癌肝转移最新进展

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北京大学肿瘤医院肝胆外一科出诊信息

肠道血管屏障受损导致

肠道细菌传播和结直肠癌肝转移

 

本期主讲人   闫晓峦 主治医师

研究简读

      除了肠道内粘液和肠上皮屏障外，肠道还具备肠道血管屏障（gut vascular barrier, GVB），其充当控制分子和微生物进入全身血液循环中的守门人。在某些条件下，有害的肠道病原体会越过上皮屏障，导致肠道血管屏障损伤，最终导致细菌或其成分传播到血液循环和肝脏中。

       肠道血管屏障损伤也发生在某些特定的饮食习惯下，例如高脂肪、或蛋氨酸/胆碱缺乏的饮食，这表明内源性微生物群也可以改变肠道血管屏障。肠道血管屏障缺陷和随后发生的血管通透性增加可通过细胞膜囊泡相关蛋白-1（plasmalemma vesicle-associated protein-1，PV-1）的水平来评估，其是一种与有孔内皮隔膜相关的血管内皮特异性跨膜蛋白。研究假设结直肠癌细胞可能利用肠道血管屏障的破坏转移到肝脏。结直肠癌是癌症相关死亡的第二大原因，大多数患者最终在原发肿瘤诊断后5年内发生远处转移，远处转移是由“转移前生态位”（免疫缺陷部位）所诱发的，这种免疫缺陷是由于先天免疫细胞的堆积以及存在促瘤炎性环境所致。结直肠癌还与肿瘤内微生物群相关，Bullman等人的研究表明，原发性结肠癌和其对应的的肝转移病灶中会被相同的细菌定植，如有核梭杆菌、脆弱拟杆菌和普雷沃氏菌等。目前尚不清楚细菌是否也可能参与转移形成，并在癌细胞扩散之前、之后或伴随癌细胞扩散从而定植于远处器官。

图（A）：实验流程。

图（B）：共聚焦图像显示原核16S rRNA信号的荧光原位杂交。两例具有代表性的人类转移性肝癌及其正常肝组织配对分析。组织切片用DAPI（蓝色）、真细菌探针（绿色）和加扰探针（未显示）染色。细菌由白色虚线圆圈圈出。

图（C和D）：（C）PV-1高和（D）PV-1低结直肠癌患者的肝转移病灶和其对应的健康肝实质内的平均细菌计数。

     本研究最终结果提示：1、 内皮标志物PV-1是结直肠癌复发的独立标志物；2、 特异性肿瘤驻留细菌通过virf1依赖机制调节PV-1水平；3、 PV-1水平与细菌易位和肝转移相关；4、 迁移的细菌可以诱导肝脏中的转移前生态位的形成。

讨论

      众所周知，肿瘤细胞向区域淋巴结的扩散与结直肠癌患者不良预后相关，并被用作肿瘤复发的预后标志物。然而，已经表明，来自原发肿瘤的不同癌细胞克隆能够通过全身血液循环定植远处器官，这表明远处转移可能独立于LN转移而发生。来自肠道的静脉血通过门静脉直接到达肝脏，因此，血行转移是最合理的结直肠肿瘤细胞传播途径。到目前为止，还没有临床预后标志物可用于根据肿瘤血管状况对结直肠癌患者分层。在本研究中发现高频出现PV-1阳性细胞，可以反映结直肠癌患者原发灶血管通透性的增加，并与远处转移的发生密切相关。

      研究发现肝转移是一系列事件的最终结果。细菌进入肿瘤组织，改变肠道血管屏障，然后迁移到肝脏，形成一个转移前生态位，为随后的癌细胞接种创造土壤。此外，研究进一步分析在这一过程中细菌所扮演的角色及其分子机制，发现大肠杆菌（C17）可以通过III型分泌系统毒力因子（Virf）依赖性机制直接打开肠道血管屏障，并转移到肝脏，在那里它可以启动免疫细胞的聚集，有助形成转移前生态位并最终驱使肝转移的发生。相关研究显示，在人类结直肠癌（原发肿瘤及其配对的肝转移灶）中可以检测到相同的菌株，这表明上述机制确实存在。

      总之，本研究在此提出了结直肠癌转移形成的机制：肿瘤和/或肿瘤相关微生物群诱导肠道血管屏障破坏，令细菌到达肝脏并吸引炎症细胞。后者有助于转移前生态位的形成和肿瘤细胞的定植，导致转移形成。此外发现有一些有益的细菌，如副干酪乳杆菌，它们可以修复肠道血管屏障使其恢复正常功能。但目前尚需要进一步研究这些细菌在肿瘤转移过程中发挥的作用。因此，肠道血管屏障渗透性标志物PV-1是一种有前途的预后标志物，单独或与区域淋巴结状态联合使用，可预测结直肠癌患者远处转移的风险，并可指导区域淋巴结阴性患者的后续治疗策略。

END