本期主讲人
徐达副主任医师
引言
BRAF突变是显著影响结直肠癌肝转移患者预后的重要因素。其发生率较低，既往针对BRAF突变的研究亦较少，且大部分为小样本回顾性研究。BRAF突变除了常见的V600e突变，部分患者会呈现非V600e突变，两部分人群的生存可能存在差异。此外，部分BRAF突变的患者会合并有MSI-H，极小部分会合并KRAS突变，这部分患者的生存情况亦缺乏报道。从临床表现来看，BRAF突变患者会有更高的比例发生肝外转移，对于可切除的CRLM患者合并肝外转移手术切除的预后同样也会存在差异。带着这些问题，MSKCC的学者联合美国以及欧洲多个中心进行了一项多中心回顾性研究，针对合并BRAF突变的CRLM患者治疗过程中最为关注的6个问题，进行了数据分析。
研究方法
研究纳入MSKCC, Johns Hopkins Hospital (JHH), the International Genetic Consortium for Colorectal Liver Metastasis (IGCLM), an Italian multicentric data set including 7 centers数据库的伴有BRAF突变的接受根治性手术切除的CRLM患者，部分伴有肝外转移且根治切除的患者也纳入其中。入组时间段因机构而异，与不同机构能够获得开展基因检测的标本的时间相关：
研究结果
1. V600E突变 对比 非V600E突变
Ⅰ类突变：BRAF V600D/E/K/R突变；Ⅱ类突变：包括BRAF K601，L597，G464和G469突变；Ⅲ类突变：包括BRAF G466，N581，D594和D596突变。
2. MSS 对比 MSI
194例患者有微卫星状态的信息，其中148例为MSS。MSS的患者为年轻男性以及左半结肠的比例更高。MSS组的肝转移中位数目也更多。MSS患者的中位RFS显著差于MSI(9.1 vs 26 mo, P < 0.001)，但是OS没有显著差异(33.5 vs 41, P = 0.3)(Figure 1B)，单独针对于V600e突变亚组的MSS对比MSI的分析也没有显著差异。
3. wt KRAS/mutBRAF 对比 KRAS/BRAF 合并突变
239例患者有完整的KRAS突变信息，其中17例伴有KRAS/BRAF 同时突变。Figure 1C提示wtKRAS/mutBRAF的患者的OS与KRAS/BRAF 同时突变的患者没有显著差异(35.4 vs 37.1 mo, respectively, P=0.6)，RFS也没有显著差异(10 vs 10.4 mo)。由于非V600e突变相对预后较好，因此亚组分析了KRAS/BRAF V600E同时突变以及BRAF V600E单独突变的生存情况,结果同样显示两组患者的生存没有显著差异。
4. 初始可切除对比转化手术
230例患者有完整的初始可切除性的信息。48例患者为初始不可切除转化为切除，182例患者为初始可切除。转化治疗的患者的中位肝转移数目更多，双叶分布比例更高，联合术中消融的比例更高。初始可切除组的中位OS长于转化组(40 vs 30 mo, P = 0.4)(Figure 2A)，RFS显著长于转化治疗组（11 vs 8 mo , P = 0.01）。OS结果在V600e突变这一组中也是一致的。
5. 局限肝转移对比肝转移伴肝外转移
239例患者有详细转移部位信息。226例患者为局限肝内转移，13例患者有肝外转移。肝内转移患者的OS显著优于同时伴有肝外转移的患者(40 vs 8.8 mo, P < 0.001)(Figure 2B)，伴有肝外转移的患者预后很差，没有一个患者存活超过36个月。多因素分析显示，肝外转移是独立预后因素(HR:5.09; 1.68–15.38; P = 0.004)。单独针对V600e突变这一组进行分析，伴有肝外转移的患者预后更差，中位OS只有6.5个月，且没有一个患者存活超过18个月。
6. 肝内局限的复发再次切除
66例患者为局限在肝脏的复发，15例患者接受了二次切除。Figure 2C提示接受二次手术的OS显著优于没有接受二次手术的局限肝内复发的患者。发生复发后，V600e突变的患者预后相比非V600e患者显著较差，5-y OS分别为7.3%和39.2%。
研究讨论
本研究是目前较大的一项针对BRAF突变的国际多中心研究，且纳入了47例非V600e突变的患者，结果显示非V600e患者的生存远优于V600e患者，甚至超过了既往报道的wtBRAF CRLM患者，提示非V600e是一组尽管比例较低，但是预后较好的患者。另外，本研究探索了微卫星状态在BRAF突变患者的作用。提示MSI患者的RFS预后显著优于MSS，尽管OS没有差异。但是，本研究入组人群的随访是在帕博丽珠单抗在FDA获批MSI-H mCRC治疗之前，因此理论上本研究中的MSI（约1/4）患者如果能接受免疫治疗，那么长期生存会有更显著的获益。本研究提示，微卫星状态对CRLM患者切除的预后的影响是与BRAFmut 以及其他因素密切相关的。
同时合并KRAS突变和BRAF突变很少见。本研究中纳入17名（7%）合并有KRAS/BRAF的患者，KRAS/BRAF同时突变和仅BRAF突变患者的生存没有显著差异，非V600E组的KRAS同时突变率几乎是V600E组的两倍（11%对6%）。根据这些数据提示，这部分同时突变的患者在预后和手术选择方面与单独BRAF突变是类似的。但当涉及到系统治疗时，单纯BRAF突变（KRAS野生型）的患者可能会得到不同的治疗（包括BRAF inhibitor+抗EGFR等）。
初始无法切除的CRLM通过转化治疗进行手术切除可以获得延长生存甚至治愈的机会，这一结果是仅靠系统治疗无法实现的。但是鉴于BRAF突变 CRLM患者总体预后不佳，常常伴有明确或者隐匿的肝外转移，使得转化后切除常常预后不佳。由于“不可切除”的定义因中心而异，导致BRAF突变的转化率并不统一。在本研究中，20%（48/230）是转化手术的患者，提示实际上在BRAF突变的患者中，转化切除并不少见。转化后手术的患者的在切除后仍然有令人鼓舞的预后，中位OS能达到30个月，甚至有患者存活超过5年以上，这是无法切除的mutBRAF 患者所无法达到的生存结果。提示积极转化手术是一种重要的生存延长的策略。
识别mutBRAF患者中预后特别差的亚组是很重要的。因为这样就可以发现那些技术上可切除，但是生物学不可切除的患者，从而使他们避免无意义的手术。对于局限肝内转移mutBRAF患者，尽管切除后复发率很高（85%），但mOS能达到 40个月，显著优于不进行手术的患者，这些结果提示，在没有更高级别的临床试验数据的情况下，这些局限肝内转移的mutBRAF患者的手术处理策略，应该与患有可切除CRLM的“所有患者”遵循相同的原则。但是，对于合并肝外转移的CRLM患者，就很难遵循这样的原则。这些患者的生存结果比预期的要差得多，mOS 仅有9个月（没有患者存活超过36个月），针对BRAF V600E突变亚组的的患者的OS中位数为6.5个月，18个月的OS为0%。尽管研究的样本量小，但这样差的结果提示，手术可能无法为这些极高风险的患者带来显著的临床获益。总的来说， BRAF V600E mut技术上可切除的并发肝外转移的患者是一组明确预后较差的亚群，手术给这部分患者带来的获益可能是有限的。
mutBRAF患者术后后复发率较高，局部肝内复发的再次切除能否使这些患者受益也是临床上重要的问题。尽管很多研究提示二次切除是安全的，可以实现长期生存，但随后的复发率也很高，这使得筛选患者就变得非常重要。既往研究提示KRAS突变与复发切除后更差的OS无关，因此BRAF突变对于复发切除的预后影响也应该考虑在内。在本研究队列中，很有限的患者接受了复发手术，但这部分患者的预后还是有显著延长的。这些结果提示，在局部复发后，如果技术上可行，在充分筛选的mutBRAF肿瘤患者中可以考虑进行二次手术切除。
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（来源：北京大学肿瘤医院肝胆外一）
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