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卵巢癌淋巴结切除适应证和争议

卵巢癌是死亡率最高的妇科恶性肿瘤,因其症状隐匿,初治时多为晚期。治疗原则以手术为主,辅以化疗等综合手段,但长期以来治疗效果未能明显改善,5年生存率仅在40%左右。淋巴结转移是卵巢癌重要的转移途径,上皮性卵巢癌淋巴结总转移率高达40%~62%。淋巴结切除作为手术治疗的重要部分,仍有许多值得商榷和探索之处。

早期卵巢癌淋巴结切除
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1976年开始,FIGO就主张卵巢癌手术病理分期,其在临床诊断、治疗和预后判断中起着极其重要的作用。只有手术病理分期才能真正代表患者的预后,才能恰当选择治疗方案。因此,国际上关于早期卵巢癌淋巴结切除基本已形成共识,相关争议较少。

早期卵巢癌的基本治疗原则是行全面分期手术。文献报道,早期卵巢癌盆腔淋巴结受累率为5%~14%,腹主动脉旁淋巴结受累率为4%~12%,临床Ⅰ期淋巴结转移率高达24%。一项全美合作研究发现,28%初始认为是临床Ⅰ期的卵巢癌患者,经彻底分期手术后分期升高。淋巴结转移与否对治疗方案选择具有决定性作用,即临床早期的卵巢癌患者如果发现淋巴结(腹主动脉旁或盆腔淋巴结)转移,术后需辅助化疗;无淋巴结转移、低风险的患者可免于化疗。不充分的分期可导致术后治疗不当和预后不良。Chan 等对美国国立癌症研究所“监测、流行病学和结果数据库”(SEER)1998—2001年登记的6686例Ⅰ期卵巢癌患者进行研究,淋巴结切除组患者5年生存率由87.0%提高至92.6%(P<0.001),其中非透明细胞上皮性卵巢癌患者的生存率由85.9%提高到93.3%(P<0.001),但在透明细胞癌、生殖细胞肿瘤、性索间质肿瘤和肉瘤中没有此效果。淋巴结切除数目0个、<10个、≥10个分别提高生存率至87.0%、91.9%和93.8%。多变量分析显示,去除其他因素如年龄、分期、组织类型和肿瘤分级,淋巴结切除数目是生存率提高的重要预后因素。尽管有一项随机对照研究结果表明,系统性淋巴结切除术对无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)均无影响,但该文已发表11年,并没有获得绝大多数卵巢癌专家的采纳。这说明对于早期卵巢癌,准确分期仍然是首选,相当一部分患者得益于准确分期而不必化疗。

因此,笔者认为,系统性盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除是早期卵巢癌初次手术所必需的,至少做到肠系膜下动脉水平,最好达到肾血管水平;随机活检不能取代系统性淋巴结切除术。通过淋巴结系统切除的全面分期手术,可以获得影响预后的最重要的临床病理信息,避免低危型患者接受过度化疗,同时给予高危型患者恰当的辅助治疗,提高生存率。

晚期卵巢癌淋巴结切除
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晚期卵巢癌的治疗原则是行肿瘤细胞减灭术,主要原则是尽最大可能切除原发灶和转移灶。初次肿瘤细胞减灭术至关重要,术后残留病灶大小是影响预后的重要因素。但系统性淋巴结切除是否应纳入减灭术,是否具有治疗价值,尚存争议。

既往的回顾研究提示,对于FIGOⅢ~Ⅳ期卵巢癌患者,如果盆、腹腔能达到满意肿瘤细胞减灭术(残留病灶直径<1 cm),应该同时进行系统性的盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术或至少切除肿大的腹膜后淋巴结;如果盆、腹腔残留病灶>2 cm,可以不行淋巴结切除术,美国NCCN指南也做了类似推荐。Mikami报道,同时进行盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术的患者,总生存期较只切除盆腔淋巴结和未切除淋巴结的两类患者更好。一项大宗回顾性研究分析了淋巴结切除数目对生存率的影响,研究总结了1988—2001年美国SEER登记的13 918例FIGOⅢ~Ⅳ期上皮性卵巢癌资料,其中4260例接受了淋巴结切除术,中位淋巴结切除数目为6个,淋巴结切除数目0、1、2~5、6~10、11~20、>20个的5年疾病相关生存率分别是26.1%、 35.2%、42.6%、48.4%、47.5%和47.8%(P<0.001)。对于ⅢC期淋巴结转移患者,淋巴结切除数目1、2~5、6~10、11~20和>20个的生存率分别为36.9%、45.0%、47.8%、48.7%、51.1%(P=0.023)。该研究的多变量分析显示,校正年龄、诊断时间、期别和分级后,淋巴结切除总数量和阳性淋巴结切除数量是预后重要的独立影响因素,且淋巴结切除总数量与疾病相关生存相关。2005年,Panici等报道了关于晚期卵巢癌系统性淋巴结切除的第1项随机对照研究,该研究对1991年1月至2003年5月的427例FIGOⅢB~ⅢC和Ⅳ期上皮性卵巢癌患者随机分组,分别进行系统性盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除(216例)以及只切除肿大淋巴结(211例),结果显示,系统性淋巴结切除能提高晚期卵巢癌患者满意肿瘤细胞减灭术后的PFS,但未改善OS。在系统性切除淋巴结组,发现的阳性淋巴结数量明显多于只切除肿大淋巴结组患者,统计结果显示,淋巴结转移是与生存相关的预后因素。此外,有探索性分析研究也支持系统性淋巴结切除可能改善满意肿瘤细胞减灭术的晚期卵巢癌患者的生存期。 2017年一项回顾性分析认为,淋巴结切除是低级别浆液性癌患者独立预后因素之一,淋巴结切除的202例与未切除的202例患者中位总体生存期差异有统计学意义(106.5个月 vs. 58个月,P<0.001)。

但是最新的一项研究报道认为,术前影像学和术中探查没有发现肿大淋巴结且无肉眼残留的晚期卵巢癌患者系统性切除腹膜后淋巴结不能改善生存期。2017年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)报道了LION(lymphadenectomy in ovarianneoplasms)临床试验的最新结果,该试验纳入18~75岁可疑或已诊断的ⅡB~Ⅳ期(只包括可切除的Ⅳ期)卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者,且未接受过化疗和淋巴结切除,临床或影像学评估盆腔和腹主动脉旁淋巴结阴性,能达到满意肿瘤细胞减灭术的条件。符合上述条件的患者随机分配至系统性淋巴结切除组(323例)和淋巴结未切除组(324例)。研究结果显示,对于能达到满意肿瘤细胞减灭术且预先评估淋巴结阴性的晚期卵巢癌患者,进行系统性盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术,尽管可以发现56%的亚临床腹膜后淋巴结转移,但手术不能提高OS和PFS。尽管该研究证据级别较高,2017年版的美国NCCN指南仍未予采纳。

鉴于上述研究的争议,笔者认为,对于FIGOⅢ~Ⅳ期卵巢癌患者,如果盆、腹腔能达到满意肿瘤细胞减灭术(残留病灶直径<1cm),临床或影像学评估没有发现淋巴结转移征象,可以不行系统性腹膜后淋巴结切除术;如果评估已经发现有肿大或可疑转移淋巴结,则予以系统性淋巴结切除或至少切除肿大淋巴结。如果盆、腹腔残留病灶直径>2 cm,可以考虑不行淋巴结切除术。

淋巴结切除有可能减少和防止复发
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淋巴系统是卵巢癌重要的转移途径之一,主要有3条:(1)沿卵巢血管经卵巢淋巴管向上至腹主动脉旁淋巴结。(2)沿卵巢门淋巴管达髂内、髂外淋巴结,经髂总至腹主动脉旁淋巴结。(3)沿圆韧带进入髂外及腹股沟淋巴结。此外,卵巢癌还可通过腹膜后淋巴结播散,盆腔或腹主动脉旁淋巴结转移很常见,尤其在高期别更是如此。伴有淋巴结转移的患者复发率高。笔者曾收治1例39岁ⅠC期透明细胞癌患者,外院初治时仅行盆腔淋巴结切除,3年后髂总和腹主动脉旁淋巴结复发,无瘤存活3年后再次复发,第3次手术后1.5年第3次复发,已行第4次手术,仍在化疗中。类似这种患者如果在初次手术时行规范的系统性淋巴结切除,将可能减少和防止复发。

FIGO新分期ⅢA1期的启示
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2013年FIGO新分期一个重要改变是将仅有细胞学或组织学证实的腹膜后淋巴结转移而无腹膜受累的患者由旧版的ⅢC期降为ⅢA1期 。降分期的原因是斯坦福大学Berek教授指出,仅有腹膜后淋巴结转移而没有腹膜转移的旧版ⅢC期卵巢癌患者总体生存率高达58%~84%,而肉眼存在腹膜转移的ⅢC期患者仅为18%~36%。他建议修正FIGOⅢ期,区分以上两者情况,并获得了采纳。Du Bois等回顾性分析3336例晚期卵巢癌,显微镜证实腹腔无残留病灶1059例(32%),其中757例(72%)行腹膜后淋巴结切除术,较未行切除术者生存率有明显提高(66% vs.55%,P=0.003),但显微镜证实腹腔有病灶残留的患者中无此疗效。研究结果支持腹膜后淋巴结的全面探查是准确分期和预后的重要基础。

腹膜后淋巴结切除的价值
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影像学检查一般难以准确判断腹膜后淋巴结是否存在转移。临床早期患者只有进行腹膜后淋巴结切除术才能进行准确分期,为其诊断价值。另一方面,腹膜后淋巴结似乎是肿瘤细胞的避难所(化疗盲区),化疗药物很难到达,而且化疗并不能去除淋巴结内的转移病灶。因此,临床晚期患者切除已转移或可能转移淋巴结,可指导术后治疗及改善预后,此为其治疗价值。

卵巢癌淋巴结切除适应证
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我们推荐盆、腹腔淋巴结切除术的适应证包括:(1)所有早期癌患者的全面分期手术。(2)晚期患者如果盆、腹腔能达到满意肿瘤细胞减灭术(残留病灶直径<1 cm),临床或影像学评估没有发现淋巴结转移征象,可以不行系统性腹膜后淋巴结切除术;如果评估已经发现有肿大或可疑转移淋巴结,则予以系统性淋巴结切除或至少切除肿大淋巴结。(3)如果初次减瘤手术没有切除淋巴结,也应在间歇性减灭术中切除。(参考文献略


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