由于舒尼替尼具有独特的药物疗效和不良反应特征，既往有研究显示舒尼替尼治疗转移性肾癌的非经典剂量，例如应用两周间歇一周等使用方法，从药代动力学及临床研究结果等方面来看有其合理性1-5。
事实上，舒尼替尼在加拿大患者群中，其剂量及使用方法的个性化应用非常普遍。这激发了研究者在加拿大观察个性化、非常规剂量及方法应用舒尼替尼治疗转移性肾细胞癌的临床疗效及患者预后情况。本研究中，研究者应用前瞻性、基于加拿大人群的数据库观察舒尼替尼的剂量优化使用与患者预后之间的关联情况。
研究者从加拿大肾癌信息系统数据库中收集到了前瞻性的相关信息，包括2011.01 ~2015.11加拿大境内14家研究型医疗机构转移性肾细胞癌患者的资料。这14家医疗机构为加拿大最具代表性、具有丰富诊疗经验、践行加拿大国家临床实践的转移性肾癌诊治中心。
患者纳入标准：确诊为转移性肾细胞癌，一线治疗选择舒尼替尼或帕唑帕尼，且不含干扰素或其他治疗方式，经历过原发灶手术切除或者转移病灶均可。
总生存期（OS）定义为转移性肾癌一线治疗开始至任意死因引起的患者死亡，疾病治疗失败的时间定义为转移性肾癌一线治疗至首次治疗停止或患者任意原因的死亡。
本研究总计纳入670名患者，其中57.9%的患者为国际转移性肾细胞癌数据库联盟(IMDC)重度风险组，两种治疗方式的组间数据较为均衡。本研究中分别有577名患者接受了舒尼替尼、93名患者接受了帕唑帕尼作为晚期一线治疗选择。总计有42.9%的患者接受了二线治疗，包括阿西替尼、依维莫司等等，其中在一线治疗选择舒尼替尼或帕唑帕尼的患者分别有43.5%及40%的患者接受了二线治疗，两组间无显著差异（p=0.709）。
图1. 患者一线接受舒尼替尼或帕唑帕尼的总生存（图1A）、直至治疗失败时间（图1B）对比。
从OS数据来看，一线接受舒尼替尼治疗的患者其OS较接受帕唑帕尼的患者有着显著优势（中位生存期 31.7 VS 20.6个月p=0.028）（图1A）。
在多因素分析中，一线治疗接受舒尼替尼治疗的患者对OS有很大程度的正面影响，其他OS影响因素为较差的体力评分(aHR 2.16; 95% CI 1.48?3.15)、低血红蛋白症(aHR 1.62; 95% CI 1.14?2.31)、高血钙(aHR 1.72; 95% CI 1.16?2.56)，且从初次诊断疾病到接受晚期一线治疗的时间短于1年(aHR 1.72; 95% CI 1.21?2.45)。
在IMDC中度风险组患者群体中，一线治疗选择舒尼替尼的患者者较帕唑帕尼的患者有更加明显的生存优势（中位生存期 40.1 VS 20.6个月，p=0.014；aHR 0.50; 95% CI 0.27?0.92）。接受舒尼替尼治疗的患者直至治疗失败时间也较接受帕唑帕尼者有一定优势，尽管并无统计学差异（中位时间 11.0 VS 8.4个月，p=0.130；aHR 0.87; 95% CI 0.59?1.28）（图1B）。
表1. 需要调整药物剂量的副作用发生几率。
该研究中有5名接受舒尼替尼的患者及3名接受帕唑帕尼的患者由于缺失相关信息而未纳入到生存分析；有4名接受舒尼替尼的患者及3名帕唑帕尼的患者由于缺失相关信息未能纳入到直至治疗失败时间分析。
需要调整药物剂量的最常见原因为乏力、腹泻及高血压，且两组患者间无差异。接受帕唑帕尼治疗的患者出现肝脏毒性（14% VS 0.3%）及体重降低的概率更高。当患者一线治疗失败时，帕唑帕尼出现副作用的概率为44%，舒尼替尼出现副作用的概率为33%，统计学无差异（p=0.306）。
研究者在临床前及早期转移性肾细胞癌临床研究中，已观察到舒尼替尼个性化剂量调整仍可以观察到潜在的获益可能。而在加拿大的临床实践中，舒尼替尼由于副作用所限，其使用方法并不仅限于说明书所推荐：患者可以初始选择口服4周间歇2周的治疗方案，也可采用类似于调整单次剂量的口服2周间歇1周，甚至还有口服10天间歇1周的治疗方案。临床医生可以通过剂量及停药方案的调整，尽量维持舒尼替尼的疗效，并尽量将药物相关的副作用控制在可接受的范围内。
尽管研究者认为很多加拿大患者所接受的舒尼替尼治疗方案均在标准推荐使用方案基础上有所调整，但本研究数据并不包含调整舒尼替尼剂量的患者。其临床预后如何尚需后续研究得出结论，为临床实践提供确切证据。
舒尼替尼的剂量及治疗方案调整，可以为患者带来更好的耐受性，进而可以将舒尼替尼的疗效发挥到更佳程度。研究者原本对舒尼替尼的药物副作用比较在意，但在本研究中却发现帕唑帕尼产生的副作用几率更高（尽管无统计学差异）。
本研究中这两种药物的结果优于之前COMPARZ研究所报道的结果6,7，可能是由于本研究与前瞻性临床研究对于患者入组标准之间的差异所致。本文数据可能对肿瘤科医生在临床实践中更好的处理患者的不良反应及药物选择有一定帮助。
本研究观察到了加拿大转移性肾细胞癌患者一线治疗接受舒尼替尼的OS优于帕唑帕尼。同时，这一大样本数据库观察到，由于药物毒性而调整药物剂量及给药方案与患者生存期之间的关联，对于临床医生为未经选择的患者群体制定治疗方案提供证据支持。
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