免疫治疗再次创造历史！
「这对癌症患者群体是重要的第一次！之前FDA一直基于癌症在体内的起源部位来批准抗癌治疗，例如肺癌、乳腺癌。但是，今天我们批准了一种基于肿瘤生物标志物，而不考虑肿瘤来源的药物！」FDA药物评估与研究中心血液学与肿瘤学产品办公室执行主任兼FDA肿瘤卓越中心负责人Richard Pazdur对外宣布。
美国时间2017年5月23日，美国FDA加速批准了Merck的PD-1抑制剂Keytruda (pembrolizumab)用于治疗携带微卫星不稳定性高（Microsatellite instability-high , MSI-H）或错配修复缺陷（mismatch repair deficient ，dMMR）分子特征，且不可切除或转移性实体瘤的成人和儿童癌症患者。
这个具有里程碑式意义的事件意味着，不管是什么难治癌症，只要是MSI-H/dMMR阳性，都可以使用Keytruda治疗。即，「同病异治」和「异病同治」的精准医疗理念正在一步步实现。
错配修复（MMR）是维持细胞染色体稳定的重要机制，如果MMR相关基因发生突变，DNA在复制过程中发生的错误（MSI-H）就没有办法及时修复，这也是癌症发生的原因之一。至于dMMR/MSI-H的检测，很早就有成熟的技术，不需要动用NGS，dMMR用免疫组化的方法，MSI-H用普通PCR的方法即可检测。
但是研究人员并没有将dMMR与抗癌神药的疗效联系起来。直到2015年，才由约翰霍普金斯医学院癌症学家Luis Alberto Diaz, Jr.和Dung T. Le领衔的团队，在dMMR于PD-1抗体之间建立了联系。
Diaz教授团队发现，在几个临床研究中，肠癌患者对PD-1抗体的响应率极低，在33名患者中，只有1人对PD-1抗体有反应(1，7)。他们很困惑，但是他们很快从一个数据上找到了灵感。他们发现dMMR在肠癌患者中的比例也是非常低，那么这个患者是不是出现了dMMR呢？毕竟有研究发现，dMMR或者MSI-H患者的肿瘤里淋巴细胞浸润的情况比较显著。
2013年，Evan J. Lipson等用PD-1抗体Opdivo开展的一个研究让他们意识到，他们可能猜对了(5)。紧接着，他们做了一个大胆地假设：PD-1抗体对携带dMMR的癌症患者更有效。
于是他们使用PD-1抗体Keytruda开展了一个临床研究，结果表明在结直肠癌患者中，62%的dMMR肿瘤患者响应Keytruda的治疗，而那些MMR没有缺陷的患者对Keytruda不响应，其他种类的dMMR癌症患者对Keytruda的响应率也在60%左右。这一重要临床发现刊登在2015年的《新英格兰医学期刊》上(4)，在医学界引起了极大轰动。这个研究表明，dMMR可以作为PD-1抗体疗效预测指标。
上图列出了dMMR/MSI-H在各种肿瘤中的分布情况(2)
「这个研究在免疫治疗和癌症基因组学之间架起了桥梁，通过对患者dMMR/MSI-H状态的评估，医生可以找到更多可能从抗PD-1药物获益的患者。」杜克大学讲席教授、泛生子首席科学家阎海教授表示。泛生子目前也在开展相关检测。
这次Keytruda能够通过FDA的「加速批准」是基于一项有149名难治癌症患者参与的临床试验，这些患者的实体瘤遍及15种类型，并且肿瘤中都带有MSI-H/dMMR变异。接受Keytruda治疗的患者总体反应率（肿瘤完全或部分消失）达到39.6%，这些患者中，反应时长持续半年或更久的比例高达78%！这样令人振奋的临床试验结果让FDA扩大了Keytruda的使用范围。
元码基因创始人田埂博士表示，精准医疗的热点可能从用药靶点的检测，转向免疫系统评估、肿瘤负荷监控和免疫治疗耐药机制检测。
这次Keytruda获FDA批准用于MSI-H/dMMR难治癌症患者的意义，不仅仅在于扩大了Keytruda的治疗范围，更在于开启了癌症治疗的一个全新时代。
稍有医疗常识的人都知道，FDA批准任何一种药物都是相应的适应症。例如治疗肺癌、高血压、二型糖尿病等等的药物。尽管有些药适应症很广，但也是每次批一个或几个适应症。但是这一次，FDA对疾病的种类却没有只字未提。这在FDA的历史上是首次，大概也是人类历史上首次。
涉足精准医疗的人都说，「这是FDA为了推进精准医疗迈出的重要一步。」
在2013年，美国癌症协会（AACR）在《AACR癌症进展报告（AACR Cancer Progress Report）》中提到，针对精准肿瘤医学的创新性临床试验可以分为两大类：「篮子试验」和「雨伞试验」。其中「篮子试验」指的是将遗传或分子特征相同的不同癌症作为一个「篮子」，这些篮子中的患者都可以用同一种针对性的药物来进行治疗，而不再单纯以一个癌种作为一个篮子。这次的MSI-H/dMMR就是这样的一个「篮子」。
2015年全球第一个「篮子试验」取得成功，这个II期临床试验由纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）的研究人员领导的，在实验中，他们从全球招募了122例患不同类型癌症的患者，相同的是，他们都携带BRAF突变。在接受了8周的治疗后，多数非小细胞肺癌患者和朗格汉斯细胞组织细胞增多症（LCH，一种罕见病，免疫细胞异常增殖，需接受放、化疗治疗）患者对药物有良好响应，少数甲状腺癌和胆管癌患者也有响应。研究结果发表在了《新英格兰医学杂志》上(3)。这是「篮子试验」的第一次胜利。
「篮子试验」的优势在于，能够通过少数患者确定临床上有意义的靶点和精准治疗的效果(6)。还有研究人员指出，「篮子试验」有助于加速药物批准的过程，尤其是一些罕见癌症，按照传统的临床试验，研究人员很难一次又一次的进行多个研究，增加了寻找有效药物的难度，而「篮子试验」能够帮助改变这一困窘局面，更多的癌症患者也能因此受益(8)。
当然了，「篮子试验」也并非完美，它存在一定的局限性，并不是所有的携带同种突变的癌症患者都能对药物有响应，因为除了突变因素外，还有其他的影响因素，例如肿瘤的位置，其他突变的影响等等。例如，很多携带BRAF突变的直肠癌患者虽然对vemurafenib没有显著响应，但是当结合了另外一种药物cetuximab（EGFR抑制剂）时，一部分患者就有了响应(3)。
总体而言，「篮子试验」的出现是我们对肿瘤遗传学理解的巨大进步(6)，也有可能会为我们带来许多新的靶向药物，在肿瘤精准治疗领域具有「划时代」的意义。
另外一个好消息是，国内的癌症患者也可以受惠于Keytruda的良好疗效。
2013年2月，国务院批复成立海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区，海南省肿瘤医院成美国际医学中心是先行区内首个进口外国抗癌新药的医疗机构。去年3月，CFDA批复该机构进口首批外国抗癌药品，其中就包括Keytruda，6个月后，Keytruda等药品进入中国。
参考资料：
1、Brahmer, J. R., C. G. Drake, I. (2010). Phase I Study of Single-Agent Anti–Programmed Death-1 (MDX-1106) in Refractory Solid Tumors: Safety, Clinical Activity, Pharmacodynamics, and Immunologic Correlates. Journal of Clinical Oncology 28(19): 3167-3175.
2、Dudley, J. C., M.-T. Lin (2016). Microsatellite Instability as a Biomarker for PD-1 Blockade. Clinical Cancer Research 22(4): 813-820.
3、Hyman, D. M., I. Puzanov, V. Subbiah (2015). Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations. New England Journal of Medicine 373(8): 726-736.
4、Le, D. T., J. N. Uram (2015). PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. New England Journal of Medicine 372(26): 2509-2520.
5、Lipson, E. J., W. H. Sharfman (2013). Durable Cancer Regression Off-Treatment and Effective Reinduction Therapy with an Anti-PD-1 Antibody. Clinical Cancer Research 19(2): 462-468.
6、Redig, A. J. and P. A. J?nne (2015). 'Basket Trials and the Evolution of Clinical Trial Design in an Era of Genomic Medicine.' Journal of Clinical Oncology 33(9): 975-977.
7、Topalian, S. L., F. S. Hodi (2012). Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti–PD-1 Antibody in Cancer. New England Journal of Medicine 366(26): 2443-2454.
8、Willyard, C. (2013). 'Basket studies' will hold intricate data for cancer drug approvals. Nat Med 19(6): 655-655.
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