In order to comprehend this new paradigm , let’s revisit the Cancer Biology
Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis
Microenvironmentalregulation of tumor progression and metastasis. Nature Medicine,2013
多种基质细胞聚集在一起，参与肿瘤原发病灶的形成。在规避细胞内在的凋亡机制之后，肿瘤细胞受到免疫系统的消除压力。
肿瘤细胞特异性抗原在该过程中具有作用，其被细胞毒性免疫细胞识别，导致它们的破坏。
TME内的成纤维细胞和巨噬细胞也有助于肿瘤细胞生长抑制；;然而，这些细胞可以随后被肿瘤“教育”以获得致促进肿瘤生成的功能。例如，TAM（tumorassociated macrophage 肿瘤相关巨噬细胞） 通过分泌多种促肿瘤发生蛋白酶，细胞因子和生长因子（例如EGF，其通过肿瘤分泌的细胞因子参与旁分泌信号传导环）支持原发性肿瘤内的多种表型，包括生长，血管生成和侵袭CSF-1）。
随着肿瘤生长，免疫抑制细胞（包括MDSC和Treg细胞）响应于由肿瘤发生诱导的活化的细胞因子轴（例如，TGF-β和CXCL5-CXCR2）而动员到循环中。MDSC和Treg细胞浸润生长的肿瘤以通过多种机制破坏免疫监视，所述机制包括但不限于DC的抗原呈递的破坏，T和B细胞增殖和活化的抑制或NK细胞细胞毒性的抑制。CAFs，其被肿瘤衍生的因子（例如，TGF-β，FGF或PDGF等）激活，分泌ECM蛋白和基底膜组分，调节分化，调节免疫应答并且有助于失调的体内平衡。CAF也是VEGF （血管内皮细胞生长因子）的关键来源，其支持肿瘤生长期间的血管生成。除了细胞贡献，几种细胞外性质有助于肿瘤进展，包括低氧张力，高组织间隙液体压力和ECM的特定组分的变化。EndMT，内皮-间质转化; Ag，抗原
Themicroenvironment supports metastatic dissemination and colonization atsecondary sites.
巨噬细胞，血小板和MSC在原发部位有助于EMT（The epithelial-to-mesenchymal transition），允许肿瘤细胞与相邻上皮细胞 - 细胞接触分离并获得移动和侵入性表型。该事件的一个主要介质是TGF-β，其由肿瘤基质分泌并参与与肿瘤细胞的旁分泌信号传导环。 TAM，CAF和骨髓祖细胞也倾向于在原发性肿瘤的侵袭性或前沿聚集，其中它们通过干扰DC分化而具有免疫抑制作用。在肿瘤细胞灌注到循环中时，活体成像研究已经显示巨噬细胞定位于肿瘤内的血管周围区域，其中它们帮助肿瘤细胞穿过血管屏障。
在循环中，凝血系统的血小板和成分通过保护它们免受细胞毒性免疫细胞识别而支持肿瘤细胞存活。血小板将循环中的肿瘤细胞护送到外渗部位，在那里它们结合血管收缩区域并帮助肿瘤细胞离开循环进入次级器官。在第二位点例如肺，成纤维细胞上调纤连蛋白，其用作HPC的停靠位点和随后的肿瘤细胞的到达。免疫抑制性细胞类型例如MDSC和NK细胞也填充前转移小团灶，其中它们通过创建允许肿瘤定殖的团灶来帮助直接转移性传播。最近的研究已经证明，原发灶和第二位点可以通过外泌体通信，不仅由原发性肿瘤细胞而且由免疫和基质细胞例如NK细胞，CAF和DCs脱落。外泌体中包含的因子具有指导器官嗜性，调节免疫逃避和支持MET的能力，并且预示转移和患者的临床转归
Overcomingtumor dormancy and initiation of secondary outgrowth in metastatic niches
克服肿瘤休眠和转移灶在第二位点的生长抑制
微转移的休眠由几种机制保持监控。肿瘤大量休眠或血管生成休眠是当增殖通过凋亡平衡时，缺乏脉管系统和营养物质和氧气的供应有限所导致。多种细胞类型有助于在第二位点重建血管，包括表达VEGF受体的HPC和EPC，以及可以分化成内皮样状态的树突细胞前体。
肿瘤细胞也可以以细胞休眠状态存在，由此在G0中阻止增殖。这可以通过几种机制克服，例如，纤连蛋白- 整联蛋白相互作用和EGFR信号传导的激活或巨噬细胞从TME内的抗肿瘤发生状态的重新极化。此外，肿瘤细胞可以进入免疫诱导的休眠，由此免疫原性细胞被清除，并且能够存活的细胞进入平衡状态。免疫抑制细胞响应于该过程募集到肿瘤周围，并且有助于在第二组织内建立免疫抑制状态。这里描述了Treg细胞和MDSC，其产生抗炎细胞因子并抑制其它免疫细胞类型的抗肿瘤发生能力。一旦微转移克服休眠，它们发生转变从而接受在其微环境内的信号和细胞因子刺激以进一步支持它们的扩增。例如，TAM在多种癌症类型的转移中是丰富的，并且支持不同的致瘤过程以允许生长，包括血管形成，受损的免疫原性和增强的明显转移中的存活。血小板和凝血系统的组分例如TF也是转移性生长的重要介质，因为它们干扰NK细胞破坏微转移的作用，并支持血块形成，这又导致MDSC的募集。
Therapeuticstrategies to re-educate or target the tumor microenvironment
“驯化”肿瘤环境的抗肿瘤策略
“驯化”肿瘤微环境TME的治疗策略
目前已经在临床上使用，或是在临床开发的不同阶段。抗肿瘤血管生成治疗策略是其中重要的一种，多种药物，如贝伐单抗（目标VEGF-A），CXCR2拮抗剂，舒尼替尼（一个多目标受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂）和VEGF-陷阱（对VEGF的可溶性诱饵受体）进行定位。
免疫激活，由T细胞的诱导标记，也是有希望的治疗途径。这可以通过CTLA-4（ipilimumab），PD1受体（nivolumab）或PD-L1（lambrolizumab）的阻断来实现。
复极或对TME内细胞的驯化，特别是巨噬细胞或其他骨髓细胞，可以通过CSF-1R抑制来实现（例如，BLZ945）或活化的CD40的单克隆抗体。可替代地，免疫细胞募集和扩大可以通过抑制关键细胞因子轴，诸如CXCR4（AMD3100），CXCR2（S-265610），CSF-1R和/或KIT（PLX3397），和化学治疗剂曲贝替，其抗阻塞肿瘤活性建议成为单核细胞和/或巨噬细胞的选择性消耗的结果177。同样，转移性播种和生长可以通过抑制细胞因子的关键轴，如CCR2（MLN1202）的被阻止。
Put the new treatment paradigm into the TME(tumor microenvironment) context
将肺癌治疗的新格局，放进肿瘤微环境中
这是肿瘤微环境领域的激动人心的时刻，其揭示了新的生物学概念并确定了针对TME的新的治疗策略。尽管如此，随着这些进展带来了新的挑战，其中最明显的是如何在越来越复杂和相互关联作用的TME中精准的识别出“靶标”。
事实上，鉴于TME和关键信号传导途径在不同肿瘤类型和组织之间具有巨大的异质性，对如何管理这种多样性以及如何深入了解高度异质性的TME对当前标准治疗疗法的反应，将是重要的研究领域。
在这篇文章中，尚未讨论的问题是，对于有明确的驱动基因的肿瘤类型，TME是如何被塑造被驯化的，以及这将如何导致基质细胞多样性- 甚至在同一组织内。
要考虑的其他要点包括确定哪些患者可以进行针对TME的治疗，举例来说，我们已经看到抗血管生成治疗对于携带有EGFR突变的患者的疗效，哪些抗癌治疗与TME靶向药物联合以及如何克服TME中的内源性或获得性耐药性（框2）。然而，从现有的研究基础来看，我们已经有了一个路线图，将这些挑战转化为机会。例如，患者选择将需要分析整个肿瘤微环境TME，而不是单独的单个细胞类型，以确定使用的特定疗法。肿瘤细胞导向的药物还需要与作用与肿瘤微环境的策略结合，并且考虑基质细胞如何广泛调节标准化疗和靶向药物的疗效。
展望未来，“驯化”肿瘤微环境的策略具有广阔的前景，能够收获肿瘤控制和缓解更多地喜讯，并且随着免疫治疗领域越来越多的成功公式，这将是一幅令人惊奇的图景。
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