三大抗癌疗法的未来

来源： 药明康德

　　距今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会闭幕，已经过去了一周。在ASCO年会的召开期间，我们以多篇专题报道的形式，与各位读者一道回顾了抗肿瘤领域的最新临床突破。今日，业内知名博客Life Sci Vc上，Atlas Ventures的投资总监Michael Gladstone先生又以他独到的早期投资眼光，从ASCO年会的诸多动态中，提炼出了几大闪光点。结合Gladstone先生的深度分析，我们将在这篇文章中盘点三大抗癌疗法的未来趋势。

　　▲Atlas Ventures投资总监Gladstone先生在博文中提炼出了本次ASCO年会上的诸多闪光点（图片来源：Atlas Ventures）

　　靶向疗法重回聚光灯下

　　近年来，说到癌症疗法领域最为惊艳的突破，也许很多人都会回答“肿瘤免疫疗法”。毫无疑问，此类革命性的疗法改变了传统意义上的癌症治疗。许多原本无药可用的晚期癌症患者，病情也奇迹般地得到了痊愈。出于肿瘤免疫疗法的耀眼光环，不少投资人纷纷将目光转向了这一领域。但今年ASCO年会上基于患者分层的几项突破性研究，则让靶向疗法重新回到了聚光灯下。

　　这些突破之一，便是由Loxo Oncology带来的larotrectinib。这款在研的口服新药有望治疗带有原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinases，TRK）异常变异的患者——这些患者体内编码TRK的NTRK基因会与其他基因发生异常融合，促使癌症在身体多个部位生长。这原本是一种罕见的变异，然而通过精准的患者分层，这款新药在多项临床试验中取得了良好的疗效，有76%的患者达到了客观缓解。

　　▲Larotrectinib的分子结构式（图片来源：维基百科）

　　这一优异成果的背后，基于生物标志物的患者筛选功不可没。“你打开电子邮件，或是接到一通电话，然后就从阿拉巴马、从巴西、从全球各地找到了类似的患者，”该临床试验的一位负责人说：“我们的一些患者原本来自温暖的地区，甚至都不用穿外套。到了纽约后，他们被冻得够呛……”正是这样从全球各地对同一罕见突变的筛选，才使Loxo Oncology找到了最有可能从larotrectinib的治疗中受益的患者，并取得了喜人的临床结果。也正是这一精准的新药研发策略，才让Loxo Oncology等初创新锐得到了飞速发展——2013年，这家新锐才刚刚完成了A轮融资。如今，larotrectinib已有望在今年递交上市申请。

　　广受关注的PARP抑制剂，同样在今年的ASCO年会上带来了可喜的新数据。许多卵巢癌与乳腺癌的患者体内带有BRCA基因突变，这一突变会影响到DNA损伤的修复机制，诱使癌症发生，但它也同样让研究人员找到了全新的治疗思路——通过进一步抑制PARP蛋白，这些抑制剂能起到“合成致死”的效果，从而起到抗癌作用。

　　▲PARP抑制剂的抗癌原理（图片来源：OncLive）

　　在一系列的试验中，PARP抑制剂已经展现出了超越化疗的效果，这也让许多研究人员着重于这一领域的未来发展。这些可以尝试的方向包括了进一步了解PARP抑制剂的潜力，解决药物的耐受问题，或是找到能指示治疗效果的新标志物，并探索其他针对DNA损伤修复机制的合成致死新疗法。利用CRISPR筛选和其他的创新生物信息学手段，我们有望在近期看到下一波合成致死疗法的到来。

　　下一代肿瘤免疫疗法：蓄势待发

　　许多人相信，在免疫检查点抑制剂之后，肿瘤免疫疗法的未来在于联合疗法。这从目前的临床试验数量中就能看出——目前，有超过1000项有关肿瘤免疫疗法的临床试验，其中大部分是PD-1/PD-L1通路的抑制剂与另一款其他疗法的组合。在这一领域，投资的力度与临床创新的热度都前所未有，但Gladstone先生也指出，下一代肿瘤免疫疗法仍处于蓄势待发的状态，未来有待观望。

　　▲与2015年相比，2017年的肿瘤免疫疗法组合临床试验数有了大幅提升（图片来源：Evaluate）

　　作为资深投资人，他的确有谨慎的理由。目前，许多肿瘤免疫疗法的临床试验仍处于1/2期，这会为临床试验结果的解读带来诸多限制。首先，许多参与到组合疗法中的新药，自身尚未作为单药疗法，证实自己的疗效。其次，限于开展的时间有限，许多试验至今只能在少量的患者群体中获得客观缓解率。类似缓解持续时间，或生存期等关键数据，则尚未出炉。第三，许多参与早期试验的患者往往罹患不同的肿瘤类型，临床上的表现并不一致，先前的治疗史也有着差别，这会进一步让结果的解读变得复杂。

　　此外，Gladstone先生也表示，对于那些已经接受过PD-1通路免疫检查点抑制剂治疗，但药物未起效，或是病情复发的患者来说，也许我们可以尝试采取免疫疗法进行再次治疗。这背后的原因在于，患者体内的肿瘤与免疫系统都会不断发生变化。重新使用免疫检查点抑制剂进行治疗，一方面有望改善患者的症状，另一方面则能让我们更好地了解在经过免疫检查点抑制剂治疗的患者群体中，继续使用此类药物会对患者产生怎样的效果。这些数据对于评估免疫疗法组合的疗效而言相当重要。

　　对于初创新锐，肿瘤免疫疗法的现状为他们带来的一大启示是，想要在新药研发上获取成功，新锐们应当着力于开发“在单药治疗中，疗效毋庸置疑的新药，哪怕这是治疗复发性癌症患者的N线疗法”。只有深入地了解免疫疗法组合中，每一种成分的机理、效果、适用人群，研究人员才能有目的地去设计临床试验，并带来理想中的结果。

　　CAR-T疗法效果惊人

　　在ASCO年会上，Gladstone先生对bluebird bio的bb2121印象深刻。在针对多发性骨髓瘤的临床试验中，bluebird招募的患者其经治疗法数量高达7项，最多的患者之前甚至接受了14项疗法。此外，所有的患者都接受了自体干细胞移植，但效果并不理想。因此，这些患者能使用的治疗方案极为有限。

　　在接受了靶向BCMA的bb2121疗法后，100%的患者取得了客观缓解，其中27%的患者为完全缓解（CR），46%的患者为非常好的部分缓解（VGPR）。此外，该疗法没有剂量限制性毒性（DLT），细胞因子释放综合征（CRS）的发病风险也很低。这表明经过改造的T细胞疗法有望改变癌症的治疗。

　　在bb2121之外，南京传奇带来的LCAR-B38M同样在多发性骨髓瘤的治疗中达到了100%的客观缓解，为ASCO年会带来了一抹中国红。针对其他血液癌症，Juno的JCAR017，Kite的KTE-C19，以及诺华（Novartis）的CTL019同样表现不俗。这些出色的临床数据彰显了CAR-T疗法的潜力，并有望在不远的将来治疗癌症患者。Gladstone先生表示，我们甚至可以畅想这些疗法在癌症治疗的更早阶段发挥作用，一劳永逸地治疗患者的疾病，改善他们的病情。

　　后记

　　当对手是癌症这样的恶徒，我们就知道，这场战斗注定不会轻松。今日我们所取得的成绩，在明天的我们看来，或许会有诸多不足。罗马不是一天建成的，与癌症的战斗同样如此。我们相信，正是新药研发人员做出的不懈努力，铺就了通往成功的道路。振奋人心的崭新抗癌疗法，就在道路的正前方。

　　参考文献

　　[1] Getting Personal at ASCO 2017: Precision Therapies, IO, and Autologous Cell Therapy

　　[2] 盘点 | ASCO最新抗癌进展抢先看 – 药明康德微信公众号

　　[3] ASCO | 中国黑马闪耀全场，多项CAR-T数据今日公布 – 药明康德微信公众号