造物主既创造了充满智慧的人类，为何又创造出不可战胜的癌症？
而且，从设计的角度来看，癌症似乎更高级、更聪明，或者说更阴险狡诈。能否战胜癌症，已经成为当今人类生命所面临的最大挑战。随着对癌症研究的不断深入，科学家们逐渐发现，原来癌症似乎比我们想象的更加聪明！
就在昨天，《Cell》杂志发表了宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院研究人员的一项最新研究成果，他们发现在肿瘤微环境中，癌细胞竟然能够“强迫”周围正常细胞“假装”成病毒，以此引发炎症反应，并促进肿瘤的生长、转移以及放化疗抵抗的产生[1]！
肿瘤细胞会通过自分泌和旁分泌作用，影响和维持着周围环境，并且形成一个可以主宰自身生长和发展的“肿瘤微环境”[2]。就算是机体强大的免疫武器来到这里，也仿佛被施了魔法，基本上处于瘫痪状态。当下最前沿的肿瘤免疫疗法，人为改造后的免疫细胞也还是难以攻破肿瘤微环境。
在肿瘤微环境中，并不是只有肿瘤细胞，还包括各种正常细胞，如成纤维细胞和各种免疫细胞[2]。然而，不可思议的是，这些夹缝中求生存的正常细胞，竟然“助纣为虐”帮助癌细胞生长和转移！真不知道是该感叹，癌细胞是太聪明还是太可怕。
2014年，宾夕法尼亚大学放射肿瘤学副教授Andy J. Minn博士所领导的团队就在《Cell》发表文章指出[3]，肿瘤微环境中的基质细胞分泌的外泌体，能够作用于乳腺癌细胞的RIG-I受体（细胞内识别病毒双链RNA的一种受体），激活抗病毒STAT1信号通路。当时研究人员还专门做了一张有点丑的示意图。
这张图看不明白也不要紧，因为当时就连研究人员也不明白为什么会这样，和后面的图对比一下就会明白了。
没错，STAT1信号通路的激活，会导致高水平的干扰素刺激基因（ISGs）表达。早在2008年，科学家们已经在许多常见的人类癌症中，意外观察到肿瘤细胞ISGs基因的异常表达[4]。而且人们还发现，肿瘤细胞ISGs的高表达，意味着这个癌症更具有侵袭性，比如基底样乳腺癌和三阴性乳腺癌。
说到这，就不得不扯几句肿瘤和炎症之间的瓜葛。
炎症与肿瘤相互关系的研究始于19世纪。很久之前人们就注意到，慢性炎症病灶往往继发肿瘤, 而肿瘤组织活检样本中又存在炎症细胞。也有流行病学研究证实，25%的肿瘤由炎症发展而来，炎症与肿瘤的发生具有相关性[5]。
虽然其中的分子机制目前还不是完全清楚，但是人们已经慢慢总结出了肿瘤微环境中的炎症反应的促肿瘤作用，比如可以促进恶性细胞的增殖和存活，促血管新生和转移[6]，削弱机体的获得性免疫反应，改变机体对激素和化疗药物的反应[4]。
说到这，似乎可以不用管太多了，直接研究靶向于肿瘤相关性炎症的药物，阻止肿瘤微环境中炎症反应，岂不就能实现抑制肿瘤的生长、存活和转移？没错，前文中提到的外泌体已经成为科学界和医药界的研究热点。包括整个肿瘤微环境，一直以来都被认为是攻克癌症的研究重心。
但是，还有一个十分关键的点被忽略了。那就是，肿瘤相关性炎症是如何开始的？是谁引起的？基质细胞分泌外泌体，肯定不会是第一站，因为肿瘤微环境中的正常细胞不会无缘无故就去帮助肿瘤。
昨天《Cell》论文的通讯作者，也是三年前指出“基质细胞向癌细胞传递特殊外泌体”的研究负责人，Minn博士曾说道：“困扰我们的地方就在于，在很多情况下肿瘤里并没有病毒感染（那到底是什么引起的炎症反应），我们在这个问题上已经研究了很多年[7]。”
毕竟三年过去了，这次Minn博士及其团队，又做了一张示意图，不仅好看了许多，而且终于解释了三年前研究的最大疑点。
原来，在乳腺肿瘤微环境中，不是正常细胞主动向癌细胞献殷勤，而是癌细胞强迫基底成纤维细胞伪装成“病毒”，继而引发一系列后续反应，包括促进癌细胞的生长、转移和治疗抵抗的产生。
通过NOTCH-MYC通路，癌细胞一步步“腐化”基质细胞，让其听从自己的命令，按照癌细胞的意愿释放含有特殊RNA（RN7SL1）的外泌体。RN7SL1有一端特别像病毒RNA，因此能够引起像病毒入侵一样的炎症反应。正常情况下，基质细胞会在RN7SL1的这一端加个“盖儿”，以避免错误的病毒入侵警报。
但是现在，在癌细胞的指挥下，基质细胞被逼出大量释放未遮盖的RN7SL1，癌细胞ISGs通路被激活，就如同大量病毒感染一样，引发了强烈的炎症反应。如此一来，在炎症的帮助下，肿瘤微环境将更加有利于癌细胞的生长和转移。
研究人员也通过实验验证了这些结论，外泌体中未遮盖的RN7SL1，的的确确促进了癌细胞的生长和转移，对癌细胞的检测也确认了ISG表达的增加。可怜的基质细胞，竟然在肿瘤微环境中被欺负成这个样子，也是相当神奇。
接受外泌体RNA的癌细胞（箭头所指）
越来越多的证据表明，肿瘤细胞可以主动刺激正常细胞产生有利于肿瘤生长和发展的微环境。而外泌体作为细胞与微环境通讯的介质，其作用越来越受到重视。
正如Minn教授所说，“我们现在清楚了这些外泌体中的RNA是怎么产生的，因此有望带来新的治疗靶点。另外，我们还能够通过患者血液检测外泌体中的RN7SL1，这样就能鉴定出哪些患者的癌症最具侵袭性和难以治疗[7]。”
参考资料：
[1] http://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(17)30715-8
[2] Trédan O, Galmarini C M, Patel K, et al. Drug resistance and the solid tumor microenvironment[J]. Journal of the National Cancer Institute, 2007, 99(19): 1441-1454.
[3] Boelens M C, Wu T J, Nabet B Y, et al. Exosome transfer from stromal to breast cancer cells regulates therapy resistance pathways[J]. Cell, 2014, 159(3): 499-513.
[4] Weichselbaum R R, Ishwaran H, Yoon T, et al. An interferon-related gene signature for DNA damage resistance is a predictive marker for chemotherapy and radiation for breast cancer[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2008, 105(47): 18490-18495.
[5] Perwez Hussain S, Harris C C. Inflammation and cancer: an ancient link with novel potentials[J]. International journal of cancer, 2007, 121(11): 2373-2380.
[6] Lu H, Ouyang W, Huang C. Inflammation, a key event in cancer development[J]. Molecular cancer research, 2006, 4(4): 221-233.
[7] https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2017/july/cancer-cells-force-normal-cells-to-mimic-viruses-to-help-tumors-spread-resist-treatment
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