编译：广东省人民医院 康劲 杨衿记
脑转移是晚期非小细胞肺癌常见转移部位之一，相关研究表明有超过25%的晚期NSCLC患者会继发脑转移。脑转移患者预后不佳，不接受治疗中位生存仅为1个月，而接受作为目前标准治疗之一的全脑放疗（WBRT）患者中位生存也仅有2-5个月，然而针对晚期NSCLC的相关研究大多排除了脑转移患者。靶向治疗作为目前针对晚期患者重要治疗手段之一，有研究报道显示EGFR突变在晚期NSCLC合并脑转移患者中的突变率高达44%-63%，那么靶向治疗在晚期NSCLC合并驱动基因突变患者治疗效果如何呢？既往一项回顾性研究综合分析了LUX-Lung 3以及LUX-Lung 6的结果，研究显示Afatinib在EGFR突变阳性且
合并脑转移的NSCLC中显著优于传统化疗（8.2m vs. 5.4m，p=0.0297）。此外2013年发表在JCO上的一项II期临床研究探索了1G TKI同步全脑放疗在晚期脑转移NSCLC的疗效及安全性，结果显示靶向治疗联合传统治疗策略模式中位生存期可达11.8个月，其中携带EGFR突变的患者中位生存期显著优于野生型患者（19.1m vs. 9.3m），但该研究入组时并未要求检测EGFR突变情况而且一线治疗前后均有纳入，同年发表在Annals of Oncology的II期CTONG0803研究探
索了二线单药Erlotinib在晚期合并脑转移的NSCLC的疗效及安全性，结果显示总体有效率58.3%，其中EGFR突变型患者二线Erlotinib单药的中位PFS显著优于野生型患者（15.2m vs. 4.4m）。相较于靶向治疗而言，全脑放疗的有效率低，对认知功能等毒副作用大，在脑转移治疗中似乎已经在扮演不那么重要的角色，但不同于脑转移灶较少，可接受神经外科或是放射外科治疗，目前对于多发脑转移患者而言，WBRT仍然是标准治疗选择。2016年在WCLC公布的BRAIN研究首次头对头比较了一线TKI和传统全脑放疗在晚期多发脑转移NSCLC患者的疗效，研究显示对于EGFR突变NSCLC合并多发脑转移患者，一线TKI可能是更好的clinical option。近日该结果发表在Lancet respiratory medicine。
BRAIN研究 （CTONG 1201）是多中心的随机开放平行对照的III期临床试验，旨在对比埃克替尼与全脑放疗（WBI） 化疗在EGFR突变多发脑转移非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效和安全性，由吴一龙教授等牵头启动。该研究显示：对于EGFR突变的NSCLC多发脑转移患者，一线应用埃克替尼可能是推荐的首选治疗方案。这一重大研究结果有望改变临床实践。
该研究的入组标准为EGFR突变的晚期NSCLC患者存在大于3个脑转移病灶，年龄18-75岁，预期寿命大于12周，PS评分为0-1分。患者随机1:1分到埃克替尼组或WBI 化疗组，埃克替尼组患者口服埃克替尼125mg，每日3次。WBI组接受WBI（30Gy/10次/3Gy）加同步或序贯化疗4-6周期，直至出现不可耐受的不良事件或颅内病变进展。BRAIN研究的主要研究终点是颅内疾病无进展生存时间（iPFS），次要终点有颅外疾病无进展生存时间（PFS）。其他次要终点还有脑转移缓解率、患者的认知功能、总体生存率和两种治疗模式的安全性。
在2012年12月10日至2015年6月30日期间，该研究纳入了176例未接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂或放疗治疗的患者。其中，分配至埃克替尼组的患者85例，分配至WBI组的患者有91例，WBI组中有18例病例删失，因此WBI组有效病例为73例。该研究的中位随访期为16.5个月。中位iPFS（WBI vs 埃克替尼）分别是4.8月（95%CI：2.4-7.2）vs 10.0月（95%CI： 5.6-14.4），差异有统计学意义。（相当于埃克替尼的颅内病变进展或死亡事件发生风险下降44%；HR 0.56, 95% CI 0.36–0.90；P=0.014）。WBI组和埃克替尼组6个月iPFS率分别为48.0%和72.0%，埃克替尼组提高了24%，12个月iPFS率分别为43.0%和47.0%，埃克替尼组提高了4%。次要研究终点方面，WBI组和埃克替尼组的PFS数据分别为3.4个月和6.8个月，P<0.001。埃克替尼组的颅内ORR为67.1%，WBI±化疗组为40.9%，提高了26.2%，P<0.001。颅内DCR分别为84.7%和67.1%，提高了17.6%，P=0.014。总体ORR分别为55.0%和11.1%，DCR分别为78.8%和54.8%。
安全性方面，埃克替尼组和WBI组的3级以上不良事件发生率分别为8%（7/85）和38%（28/73）。两组中最常见的毒副作用为丙氨酸氨基转移酶升高和皮疹，发生率均为20%~30%。截止最后分析日期， 埃克替尼组42例（49%）患者死亡，WBI组则为37例（51%）。其中，78例患者死于疾病进展，另外WBI组有1例死于化疗相关的血栓形成。
BRAIN研究（CTONG 1201）首次证实埃克替尼可以显著提高EGFR突变多发脑转移NSCLC患者的iPFS和PFS，获得更优的客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）。埃克替尼安全性优于全脑放疗，埃克替尼可以作为晚期EGFR突变多发脑转移NSCLC患者的一线标准治疗推荐。
参考文献：
Icotinib versus whole-brain irradiation in patients with EGFR-mutant non-small-cell lung cancer and multiple brain metastases (BRAIN): a multicentre, phase 3, open-label, parallel, randomised controlled trial. Yang Jin-Ji, Wu Yi-Long et al, Lancet Respir Oncol. doi: 10.1016/S2213-2600(17)30262-X.
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