探索奥希替尼耐药机制，确定潜在耐药形成通路

（摘要号MA 12.05）

T790M突变为第一代或第二代EGFR-TKI药物耐药的最常见机制，奥希替尼目前被批准用于治疗局部晚期或转移性EGFR T790M突变阳性NSCLC。然而，奥希替尼耐药为日益浮现的问题之一，评估伴EGFR T790M突变NSCLC患者的基因组特征为了解潜在耐药机制所必需。

2014年1月至2017年6月期间，研究者对来自于晚期NSCLC患者的血液和（或）组织的DNA表达谱数据进行了回顾性评估，以确定伴有EGFR T790M突变的患者。对于携带EGFR T790M突变的患者，评估电子病历以确定奥希替尼治疗病情进展时的临床变量、转归和基因分型。利用Kaplan-Meier方法进行生存分析。

结果显示，共确定了433例接受基因型测定的NSCLC患者，其中29例（6.7%）患者存在EGFR T790M突变，所有患者均在检测前接受EGFR-TKI治疗。患者人口统计学数据包括：高加索人种（76%），女性（76%），腺癌（100%），未吸烟者（52%），中位年龄65岁，既往接受的治疗为中位三线治疗。

在确定T790M突变时，27例（93%）患者保持EGFR外显子19缺失或外显子21突变，24例（82%）患者接受奥希替尼治疗。未接受奥希替尼治疗患者的中位OS为4.9±3个月，当前随访阶段内接受奥希替尼治疗患者的总生存期未达到。

24例患者中有7例在奥希替尼治疗进展时接受重复基因分型，其显示的获得性继发突变包括EGFR C797S（43%，N=3）、EGFR C797G（14%，N=1）、EGFR扩增（43%，N=3）、ERBB2（HER2，28%，N=2）和细胞周期基因（CD-K4、CCND1、CCND2，28%，N=2）、MAPK/ERK通路改变（KRAS扩增和Q61R突变，28%，N=2）、PI3K/AKT/mTOR通路改变（ATK3和PIK3C2B扩增，14%，N=1）以及RET融合（NCOA4-RET，14%，N=1）。

既往有关于奥希替尼耐药机制的数据较为有限。除获得性C797S突变之外，本项研究确定了数个奥希替尼耐药形成的潜在通路，其中包括EGFR和ERBB2获得性扩增出现，以及MAP激酶和PI3K/AKT通路突变。