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农历十月十二
医麦客：癌症免疫疗法又有新靶点
2017年11月29日/医麦客 eMedClub/--作为近年来生物科学领域的重头大戏，肿瘤免疫疗法已经组成了以CAR-T和PD-1/PD-L1抗体等为代表的主力军。其中CAR-T疗法更是业界公认的B细胞恶性血液肿瘤的完美解决方案，在癌症免疫治疗领域已然扮演着“大佬”的角色。但大佬也有过不去的坎，比如万恶的实体瘤。而有“抗癌神药”之称的PD-1抗体也面临着有效率低的瓶颈！
这就是“你打你的，我长我的”的一种奇特现象，也就是所谓的“肿瘤免疫逃逸”。近几十年的临床实践已经证明，肿瘤免疫逃逸是绝大多数免疫治疗失败的重要原因。
陈列平(图片来源 百度百科)
肿瘤免疫治疗的先驱者，陈列平教授也曾表示：“肿瘤免疫逃逸的机制不只一种，我们看到的只是冰山一角，还有许多机制仍有待我们发掘。”
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肿瘤策反巨噬细胞机制第一弹
为了解决基于T细胞免疫治疗的不足，掀起新一轮肿瘤免疫疗法的高潮，制药巨头一直对新的靶点和机制孜孜以求。就在2016年，这一轮高潮迎了个开门红。一个名为CD47的靶点异军突起，大放异彩，一时间成为各大投资者的追逐对象。而这个CD47就是肿瘤“策反”巨噬细胞机制的第一弹。
说起CD47，就不能不提及斯坦福大学的Irving Weissman教授了！
1999年：Weissman教授发现了CD47的第二个配体SIRPα，而这个配体恰恰与免疫信号的传导有关。
2009年：Weissman教授，在同一期《Cell》上刊登两篇文章，详细的阐述了分布在细胞表面的CD47的作用，发现了“don’t eat me(不要吃我)”的信号。他的研究小组发现，几乎所有的癌细胞表面都有高水平的CD47分子，CD47通过与巨噬细胞表面与一种名为SIRPα的蛋白质结合，抑制了它们杀死癌细胞的能力。
CD47被抗体结合，肿瘤细胞被吞噬
（图片来源 biodiscover.com）
2015年：Weissman教授揭示了巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的机制。
2017年：Weissman教授，在《Science Translational Medicine》上发表文章，表明其开发的一种靶向CD47的抗体，可以安全、有效地治疗五种类型的儿科脑瘤。这一名为Hu5F9-G4的anti-CD47抗体则可促使巨噬细胞吞噬脑癌细胞，同时不伤害健康的脑细胞。
一直以来，我们所以为的巨噬细胞是扮演“人体健康卫士”的角色，其主要任务是吞噬对人体有害的细胞，当然也包括癌细胞。但是有大量研究表明，巨噬细胞在防控癌细胞方面并没有多大本事，甚至巨噬细胞越多的肿瘤，预后就越差。
癌细胞为了保护自己，在表面布置了比正常细胞更多的CD47(图片来源 labweb.cn)
原来在肿瘤细胞的生长过程中，表面会形成一些特异性物质。巨噬细胞能够识别这些物质，从而吞噬肿瘤细胞。广泛分布于人体各种细胞中CD47，则是细胞进化出的一种自我保护机制(可以和巨噬细胞表面的SIRPα相结合)。“聪明”的癌细胞为了躲避巨噬细胞的吞噬，会模仿正常细胞的表面表达CD47，即使其百般挑衅，向巨噬细胞发出“eat me(吃我)”的信号，巨噬细胞也不会去动它。
了解了巨噬细胞吞噬肿瘤细胞的机制之后，很容易就可以看出，如果能够阻断CD47这条路，肿瘤细胞就在劫难逃了。
于是，针对CD47的抗体药物就出现了。Weissman教授联合另外三名科学家创办了Forty Seven(这个名字应该是直接来源于CD47)，并将实验室的100多项专利全部授权给Forty Seven，其中就包括CD47的免疫检查点抑制剂Hu5F9-G4，目前，其针对血液肿瘤和实体瘤患者都在进行I期临床试验。
到此，你以为就结束了吗？毕竟造物主把癌细胞生的“如此高级”，一棒子打死的可能性不太大……
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肿瘤策反巨噬细胞机制第二弹
图片来源 Nature
近期，由Irving Weissman教授领导的研究团队发现了癌细胞上的第二个“don’t eat me(不要吃我)”的信号，而且Weissman表示，可以用特异性抗体阻断这个信号，以恢复巨噬细胞杀死癌细胞的能力。这一重磅研究于11月27日在线发表在顶级学术期刊《Nature Immunology》上。
MHCI CD47 (WT)、MHCI-CD47 (β2M)
MHCI CD47-(ΔCD47)、MHCI-CD47-(Δβ2M,CD47)
(图片来源 Nature)
在这项新研究中，发现的肿瘤策反巨噬细胞的新机制是利用癌细胞表面的被称为1类主要组织相容性复合体(1类MHC)的蛋白质结构。研究人员发现，相比较于表达较低水平的1类MHC的人类肿瘤，较高水平的对anti-CD47的治疗要更耐受。
在体内，癌细胞表达的1类MHC保护其免受巨噬细胞攻击(图片来源 Nature)
众所周知，人体内有两个不同的免疫系统，一个是强悍的获得性免疫系统，以特种兵-T细胞为代表。另一个则是温和的先天性免疫系统，保安-巨噬细胞就是其中的一员，巡逻在人体各处的巨噬细胞的主要任务就是吞噬对人体有害的细胞，而且它们还可以攻击和摧毁部分癌细胞。
相比之下，1类MHC则是适应性免疫(获得性免疫)的重要组成部分，其依赖于像T细胞和B细胞这样的免疫细胞，灵活而特异地应对外来入侵者和细胞损伤。而且体内的大部分细胞表面上都表达1类MHC，这是一种不加区别地显示细胞内许多蛋白质的一种方式，是为了了解细胞的健康和功能的一个窗口。也就是说，如果一个细胞的MHC显示的被称为多肽的蛋白质片段是异常的，那么T细胞就会攻击它。尽管1类MHC和T细胞之间的关系已经确立，但是这类复合物与巨噬细胞间的相互作用尚不清楚。
巨噬细胞表面的LILRB1与癌细胞上1类MHC结构的β2M结合(图片来源 Nature)
新的研究表明，巨噬细胞表面上被称为LILRB1的蛋白质可以与癌细胞上广泛存在的1类MHC结构的一部分(β2M)结合。此外，研究人员发现，这种结合与CD47途径一样，同样有助于癌细胞躲避巨噬细胞的吞噬，而且抑制LILRB1和1类MHC之间的结合显著减缓了小鼠体内肿瘤的生长。
Amira Barkal也是此项研究的主要负责人，她表示：“同时阻断小鼠的CD47和LILRB1途径导致了肿瘤中许多类型的免疫细胞的浸润，并且显著促进了肿瘤的清除，从而导致了肿瘤的整体缩小。我们对能够在人体内进行双重或甚至三重治疗的可能性感到兴奋，因为我们将多种阻碍肿瘤发展的治疗方式相结合。
Amira Barkal(图片来源 stanford.edu)
但毋庸置疑的是，了解适应性和先天性免疫之间的平衡对于癌症免疫治疗是相当重要的。因为人类癌细胞通过降低表面1类MHC水平来避免T细胞攻击的情况并不罕见，而癌症免疫疗法又是旨在刺激T细胞活性，所以这些类型的肿瘤患者并不能从癌症免疫疗法中获益。
但研究人员认为，这些癌细胞可能特别容易对anti-CD47的治疗方式作出反应。相反，表面上具有高水平1类MHC的癌细胞可能不易受到anti-CD47的影响。
Weissman说：“在一些癌症中，出于各种原因，1类MHC1的表达并没有减少，而这有助于癌细胞躲避巨噬细胞的吞噬，这些发现帮助我们理解癌细胞能够逃避巨噬细胞的多种方式，以及我们如何阻止这些逃逸途径。”
综上，研究人员认为，将anti-CD47抗体与阻断此次新发现的通路的抗体结合，可以进一步提高免疫系统根除多种类型癌症的能力。而且未来的研究还有可能确定更多的作用机制，为我们提供癌症免疫治疗的更多新靶点。
▪ 关于Irving L. Weissman
美国三院院士，国际干细胞学会主席、斯坦福大学干细胞与再生医学研究所所长、Ludwig癌症中心主任
Weissman教授是世界顶级的生物医药科学家，免疫学、癌生物学、干细胞、肿瘤免疫和细胞治疗等领域的权威，美国国家科学院和国家医科院两院院士，文理科学院院士，斯坦福大学杰出讲席教授，在学术研究和技术转化上都做出了许多开创性的重要贡献和卓越成就，在生命科学和生物技术与医药的学术界和产业界乃至社会各界均享有崇高的声望。
在世界上最早发现、分离和纯化造血干细胞，并成功用于癌的细胞移植治疗，被誉为“干细胞科学的鼻祖”。数十年来处于基础研究和临床应用国际前沿，发表高水平论文数百篇，创办和共同创办数家著名生物技术和生物医药公司，获得美国和国际各类重大奖项和高级荣誉逾40多项。
参考出处：
http://www.nature.com/articles/s41590-017-0004-z
http://med.stanford.edu/news/all-news/2017/11/second-dont-eat-me-signal-found-on-cancer-cells.html?linkId=45219274
http://scopeblog.stanford.edu/2017/11/27/another-dont-eat-me-signal-discovered-on-cancer-cells-by-stanford-researchers/
https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/clinical-trials/intervention/C117730
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