2018年ASCO非小细胞肺癌摘要编译系列之五

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2018年ASCO

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非小细胞肺癌摘要编译之五

ctDNA-NGS用于早期预测非小细胞肺癌（NSCLC）中的PD1抑制剂疗效

PD-L1肿瘤表达和肿瘤突变负是目前常被用于NSCLC患者PD-1抑制剂疗效筛查的生物标志物，但这些标志物仍然是不完善的。

研究人员对即将使用nivolumab作为二线治疗的晚期NSCLC患者的血浆循环肿瘤ctDNA，进行NGS测序得到分子谱，查找可以作为PD1抑制剂疗效早期预测的生物标志物。研究纳入了33名患者，分别收集这些患者4个种情况下血浆样品：i）使用PD-1抑制剂nivolumab前，ii）使用后1个月，iii）第一次CT扫描，iv）疾病进展时。对这33名患者共88个血液样本使用NGS标记来自36个基因的热点和编码区域的扩增子测序。其中，有25名的基线样品（25/33）中可检测到ctDNA的改变。基线时最常检测到的改变是TP53（54.4％）; KRAS（33.3％）; STK11（24.2％）;和NFE2L2（9％）。研究23例患者的基线时检测到ctDNA的系列标本，在23例患者中有18例可测量病灶（RECIST），11例获得客观响应，7例疾病稳定。这些患者在基线病例中检测到KRAS和TP53的翻转（13/14），以及TP53或KRAS翻转与STK11共突变，预示着临床获益。

结果表明，ctDNA-NGS可用于鉴定可能从抗PD-1治疗获益的患者，特别是当组织不可用时。

EGFR C797S / G突变对中国非小细胞肺癌患者奥司莫替尼耐药的影响

为了确定中国非小细胞肺癌患者接受osimertinib治疗后耐药的常见基因突变。研究人员通过核心穿刺活检对11名晚期肺腺癌的中国患者收集肿瘤组织，这些患者都是二线或三线使用osimertinib治疗后发生耐药，其中女性6人，男性5人，中位年龄66岁。通过NGS测序分析发现，这11例中国患者有66种点突变，2种改变基因拷贝，2种基因扩增和1种EML4-ALK基因融合。没有MET或HER2扩增，在该队列中未发现SCLC转化。所有11例患者仍保持初始EGFR19del或L858R激活突变；8例（72.7％）患者保留EGFRT790M突变； 7例（63.6％）患者获得了EGFR C797S和/或C797G突变，其中6例保留了EGFR T790M突变；此外，这6名患者在同一等位基因中具有EGFR T790M突变和EGFR C797S和/或C797G突变。

结果表明EGFR C797S / G突变与EGFR T790M位于同一等位基因位点是中国NSCLC患者osimertinib治疗耐药后最常见的突变特征。

Icotinib治疗罕见EGFR突变的非小细胞肺癌的有效性

由于EGFR 罕见突变（除19 Del和21 L858R以外），尚未有系统性文献。一项回顾性研究评估了一种EGFR TKI，icotinib，在EGFR突变罕见的非小细胞肺癌患者中的疗效。

研究纳入了100例晚期非小细胞肺癌EGFR突变患者的临床病理和有效性数据，这些患者对icotinib治疗产生客观响应。其中15名为EGFR罕见的突变，四名患者在18或20个外显子中有一个单突变，11名为与del-19或L858R复合突变。结果发现，不同突变类型与临床病理特征的类型之间没有显着关联。在常见EGFR突变的患者中发现延长但不显着的无进展生存期（PFS）[18.07（14-26.23）vs 12.9（8.43-23.27），p = 0.056]。没有脑转移的患者比脑转移患者的PFS增加（18.07 [95％CI14.77-27.03] vs 13.17 [8.63-22.63]，p = 0.038）。

研究结果表明，具有罕见突变特别是复杂突变的患者仍可以从icotinib获得临床益处。然而，临床决策时应考虑对罕见EGFR突变的EGFR TKI的异质敏感性。

低剂量阿帕替尼单药治疗晚期肺鳞癌的疗效和安全性

肺鳞状细胞癌（SqCC）是非小细胞肺癌（NSCLC）中第二常见的组织学类型。对于晚期肺部SqCC，治疗方案有限，尤其是二线治疗后疾病进展时可以选择的药物很少。

本研究初步评估了晚期肺鳞癌患者使用较低剂量的阿帕替尼（apatinib）（125-500mg / d）时的疗效和安全性。共有17例患者入选，其中10例患者在接受阿帕替尼治疗前已经发生远处转移; 10例患者使用ECOG 2-3。 9名患者（52.9％）每天接受250mg阿帕替尼，4名接受125mg，2名接受425mg，2名接受500mg每日。16名患者符合对肿瘤评估要求，中位PFS为5.3个月（95％CI：3.0-7.6个月）。 3例患者达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为18.75％（3/16），疾病控制率（DCR）为75％（12/16）。阿帕替尼的剂量与疗效无显着相关性。主要不良事件为疲劳（47.1％），高血压（35.3％），咯血（29.4％），蛋白尿（23.5％）和食欲不振（23.5％）。没有报告4级不良事件。医生判断，所有死亡事件都与药物无关。

结果表明，对于多线治疗后的晚期肺鳞癌患者，低剂量阿帕替尼可能是的一个选择。

雷莫芦单抗联合奥希替尼治疗晚期T790M阳性EGFR突变NSCLC的疗效和安全性

研究纳入了25名T790M阳性EGFR突变型（Ex19del或L858R）NSCLC的患者，这些患者均在一线EGFR TKI治疗中进展，评估雷莫芦单抗（ramucirumab，Ram，VEGFR2 单抗），与奥希替尼（osimertinib，Osi，新型第三代EGFR TKI）的安全性/耐受性。受试者接受Ram 10mg / kg IV（第1天Q2W）奥西80mg QD，中位治疗持续时间为13个周期。治疗相关不良事件主要为高血压（44％），腹泻（32％），口腔炎（24％）。在76岁的pt患者中，一例因出现三级充血性心力衰竭停止了Ram治疗，一例在最后一剂Ram 7周后出现硬膜下出血。客观应答率达为76％（19/25），完全缓减率 4％（1/25），部分缓减率72％（18/25），疾病稳定率 16％（4/25），PD 4％（1/25）可评估4％（1/25）。6个月时的PFS率为64.0％（90％CI：43.7,78.6）。

结果表明雷莫芦单抗联合奥希替尼表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。每种药物的安全性与单一疗法一致。

纳武单抗作为2 线治疗晚期难治性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生活质量和疗效

研究评估晚期难治性非小细胞肺癌患者二线使用纳武单抗（Nivolumab）的生活质量（QoL）以及临床结局。纳入了7个中心的晚期难治性NSCLC成人患者，所有患者接受纳武单抗 3 mg / kg q2w。在治疗开始后4周和12周时，评估肿瘤响应，总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。中位随访时间为7.8个月，中位OS为10.2 个月，中位PFS为4.2个月。首次肿瘤评估时的疾病进展以及治疗前生活质量较低与OS和PFS较短呈正相关。治疗前45％的患者生活质量显着受损， 6个周期后生活质量具有改善（p <0.001）。

结果表明，纳武单抗作为2 线治疗晚期难治性非小细胞肺癌的临床益处得以证实，经治后的非小细胞肺癌患者生活质量改善，但首次肿瘤评估的和治疗前高生活质量预示着更高的疾病控制、更好的OS和PFS。

第二代ALK TKI Ensartinib治疗中国ALK阳性的非小细胞肺癌的一期临床数据

Ensartinib（X-396）是一种新型的选择性口服ALK抑制剂，其效力比克唑替尼高10倍，在美国ALK NSCLC患者中以225 mg QD作为推荐的2期剂量（RP2D），有效且耐受性良好。

本项研究对中国ALK NSCLC患者使用ensartinib进行了剂量递增研究，纳入22例患者（剂量递增11例，剂量扩大11例），大部分肺腺癌患者在先前的全身治疗后（包括克唑替尼和色瑞替尼）治疗后进展。所有患者至少经历一次与治疗有关的不良事件，其中8人具有3级或更高级别的皮疹（27.3％）。在14名可评估患者中，分别有9名（64.3％）患者肿瘤部分缓解， 3名（21.4％）疾病稳定。

结果表明，在中国ALK NSCLC患者中，Ensartinib具有良好的抗肿瘤活性。二期临床剂量应建立在225 mg QD。

非小细胞肺癌（NSCLC）中的EGFR外显子20突变对EGFR-TKIs厄洛替尼的应答

EGFR-TKIs被认为是EGFR突变的晚期NSCLC患者的有效治疗。除了L858R和外显子19缺失突变的两个经典突变以外，NSCLC中的EGFR基因中存在许多复杂和罕见的突变。

研究调查了EGFR-TKI初治患者罕见外显子20突变使用厄洛替尼的疗效，回顾分析了86例未使用EGFR-TKIs的EGFR突变的NSCLC患者，通过PCR分析EGFR的外显子18至21，并进行直接测序法。其中3例男性患者（3.5％）有外显子20突变。一线化疗结束后，2例外显子20，Gln787Gln突变患者在二线治疗中对厄洛替尼治疗有反应。所呈现的两例是第一次报道的EGFR外显子20，c.2361G> A，p.Gln787Gln突变的肺腺癌。

结果表明，这种罕见的突变（Gln787Gln）是NSCLC中EGFR-TKIs敏感的EGFR突变。新型EGFR突变的鉴定为可以使用TKI治疗的新预测性生物标志物，并且是成功使用靶向治疗所必需的。

EGFR-TKIs对非小细胞肺癌（NSCLC）中的免疫微环境的影响

本研究对使用EGFR-TKIs的非小细胞肺癌患者和小鼠模型体内发生的免疫学变化和影响进行了探讨。通过细胞因子抗体阵列检测了22例NSCLC患者血清样本中细胞因子在基线和进行性疾病（PD）时的变化，与基线相比，患者血清中5种细胞因子CCL11，CCL15，CXCL7，HGF，GM-CSF显着增加，并且与MDSC募集和扩增相关。随后又在小鼠体内进行验证分析，检查对照组，阿法替尼组，奥希替尼组和厄罗替尼组小鼠体内免疫细胞亚群的变化。EGFR-TKI组中25个免疫相关基因的表达显着增加（FDR调整p <0.05），如S100A8和S100A9与肺腺癌存活率差有关。在来自EGFR-TKI处理的小鼠的肺组织中，31个免疫相关基因差异表达。 IHC分析表明肺泡上皮细胞上PD-L1表达的发生率和对照的血管内皮为11％，厄洛替尼为72％，阿法替尼为83％，奥西替尼为44％。

结果表明，EGFR-TKIs治疗后免疫细胞和免疫微环境发生改变。为EGFR-TKI治疗后患有疾病进展的NSCLC患者使用抗PD-1或PD-L1治疗时的疗效差异提供了另一种解释。目前正在进行进一步的研究，以测试在EGFR-TKI治疗后消除免疫抑制细胞与抗PD-1疗法的联合应用。

厄罗替尼联合贝伐单抗（EB）与单用厄罗替尼（E）作为晚期EGFR突变阳性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗生存随访结果

在2014年6月至10月期间，研究人员对JO25567（临床实验号JapicCTI-111390）患者进行了生存随访，实验中152名患者（EB，n = 75，E，n = 77）中，52名患者死亡，25名患者在随访开始时失访，75名患者（EB，n = 35; E，n = 40）入选。截至2017年10月31日的截止日期，EB组的中位OS为47.0个月， E组为47.4个月，两组患者特征之间的OS没有明显差异。但是EB组中5年生存率为41％，E组中为35％。

结果表明，厄罗替尼联合贝伐单抗治疗晚期EGFR突变阳性非鳞状非小细胞肺癌的生存率有轻微改善的趋势，但PFS的显着差异并未直接转化为这些治疗组之间OS的差异。

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