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农历五月初一
医麦客：TCR-T治疗实体瘤存在无限可能
2018年6月14日/医麦客 eMedClub/--自2016年7月开始，每年都有一款用于预防宫颈癌的HPV(人乳头瘤病毒)疫苗在中国内陆上市，眼花缭乱的节奏，让人无所适从。2018年4月28日，CFDA有条件批准九价HPV疫苗上市。而从制药商默沙东提出申请到批准，九价HPV疫苗的审批过程仅用时8天，相比于其“前辈”二价、四价HPV疫苗上市前经历的“10年审批路”，堪称火箭式提速。到5月30日，第一针九价疫苗已经在海南博鳌和睦家国际医疗中心完成接种。
图片来源 新浪微博
火到前段时间出了个岔子：香港九价疫苗全面断货，导致很多人付了钱还白跑一趟。而此举被理解为，是为了保障国内的供给。
众所周知，宫颈癌是较为常见的妇科恶性肿瘤之一，也是目前病因明确的恶性肿瘤之一。研究证实，90%以上的宫颈癌均与HPV相关，而HPV病毒包括了100多种亚型，其中30多种HPV亚型与宫颈感染和病变有关。其中16型和18型是最常见的导致宫颈癌(还包括多种头颈癌和肛门生殖器肿瘤)的病毒类型，高达70%以上的宫颈癌是由于感染这两种病毒所导致，也是目前HPV疫苗主要针对的病毒类型。
图片来源 FDA
当然，疫苗只能说是首选的一级预防措施，并无治疗作用。而目前针对HPV相关肿瘤的治疗方法缓解率却低的可怜，存在高度未被满足的医疗需求。昨日，美国食品和药物管理局(FDA)刚刚批准pembrolizumab(Keytruda，俗称“K药”)用于化疗期间或之后疾病进展复发或转移性宫颈癌。值得一提的是，这是首款治疗宫颈癌的免疫疗法。但临床数据显示，完全缓解率(CR)仅为2.6%，
https://v.qq.com/x/page/p0524o7hmnu.html
视频来源 Kite Pharma
TCR-T细胞疗法
近日，Gilead Sciences旗下的Kite Pharma宣布了该公司在研的TCR疗法KITE-439治疗HPV阳性实体瘤的临床1期试验的早期数据，美国国家癌症研究所(NCI)的Christian S. Hinrichs博士是该研究的负责人。数据表明：靶向16型HPV(HPV-16)的E7蛋白的KITE-439能够让部分HPV-16阳性癌症患者获得部分缓解。
相关研究表明，HPV导致的上皮癌(宫颈癌、头颈癌、肛门癌和生殖器癌)的肿瘤细胞内会表达一种被称为E7的蛋白，而对标准治疗无效或者治疗后复发的癌症患者，目前基本上是不可能治愈的。
令人高兴的是，近几年，癌症上的众多不可能都在被基于细胞的免疫疗法所颠覆！其中， CAR-T细胞疗法已经在恶性血液肿瘤领域打下一片天地。作为该领域的领军企业，Kite的CAR-T细胞产品也已获批上市。基于其的无限潜力，行业人士对CAR-T疗法寄予了厚望，期待着它能够挑战存在更大未满足的医疗需求的实体瘤，但很多研究进展的并不顺利。
相比较于CARs，TCRs能够靶向更多种抗原(图片来源 nature）
相比较于CAR-T细胞疗法，TCR-T同样是对患者自身的T淋巴细胞进行体外改造，然后将其回输到患者体内杀伤肿瘤的细胞疗法，但这两种疗法识别抗原的机制截然不同。其中CAR-T是利用能够与特定抗原结合的抗体片段来识别肿瘤细胞表面的抗原。而TCR-T是利用α和β肽链构成的异元二聚体来识别由主要组织相容性复合体(MHC)呈现在细胞表面的多肽片段。值得注意的是，MHC分子能够呈现从细胞表面和细胞内蛋白中获得的肽链，也就是说TCR-T，能够靶向细胞内外的多种抗原。
Phil Greenberg博士(图片来源 seattlebusinessmag.com)
对此，Fred Hutchinson癌症研究中心的Phil Greenberg博士评价说：“治疗实体瘤方面，TCR可能比CAR更具优势，TCR-T疗法通往成功的道路要比CAR-T疗法更短一些。”另外，通常情况下，TCR-T细胞侵入肿瘤内部的能力要强于CAR-T细胞。
在这项1期临床的早期阶段，共有8位转移性HPV-16阳性肿瘤患者接受了KITE-439治疗(表达E7 TCR的T细胞疗法)。值得注意的是，这些患者在接受TCR治疗之前已经接受过3到7次的其他治疗方案。在最初接受TCR细胞疗法的6位患者中，回输的T细胞中，90-99%的细胞表面表达E7 TCR，而且在患者接受治疗6周后，仍然可以在外周血液中检测到这种T细胞。
在7名可评估的患者中，3名患者(分别为外阴癌、口咽癌和肛门癌患者)获得部分缓解(PR)，其中2名患者曾接受过PD-1抗体的治疗。处于疾病稳定状态(SD)。截止到数据发布，患者持续缓解最长达到了9个月的时间。
安全性方面，没有观察到剂量限制性毒性。最常见的3级或更高级别的不良事件包括贫血、淋巴细胞减少症、白细胞减少症和中性粒细胞减少症，其中每一种都发生在所有七个可评估的患者中。
Alessandro Riva博士(图片来源 notiziariochimicofarmaceutico.it)
这项临床试验的初步结果，支持TCR-T治疗HPV相关癌症有效性的进一步评估。Gilead肿瘤治疗兼细胞治疗执行副总裁Alessandro Riva博士说：“这证实了E7蛋白是TCR治疗的病毒靶点，我们计划在年底之前递交使用KITE-439治疗HPV-16 E7实体瘤的IND(研究性新药申请)，同时继续与NCI深入合作，以开发更多的TCR-T细胞疗法，覆盖更多的癌症类型。”
KITE-718(NCT03139370)
除此之外，公司在研的另一款TCR-T候选产品KITE-718也处在I期开发中，其靶向的MAGE A3/A6抗原在膀胱癌、食管癌、宫颈癌、头颈癌、肺癌以及卵巢癌等多种癌症中普遍存在。理论上来说，这款疗法有望实现对多种实体瘤进行治疗。
在I期临床研究中，17名转移性实体瘤患者在化疗后，接受了靶向MAGE A3/A6的TCR-T细胞治疗。结果显示：4名患者出现了不同程度的缓解，其中1名转移性宫颈癌患者获得了CR，并持续29个月。另外3名患者观察到肿瘤缩小，且在治疗一个月后，患者体内TCR-T细胞水平均显著上升。3名患者中的一名尿路上皮癌患者在治疗后的第19个月，还处于PR状态。
综上所述，虽然CAR-T捷足先登，已有产品获FDA批准用于治疗恶性血液肿瘤。但对于实体瘤，TCR-T可能更有优势。从肿瘤抗原的特异性来说，除了针对突变产生的靶点外， CAR-T很难找到只在肿瘤细胞表面表达而不在正常组织表达的安全的靶点，另外，CAR-T只能识别肿瘤细胞表面的抗原，对于细胞内的肿瘤相关抗原却无能为力。而TCR-T，只要能被HLA呈递的抗原都可以被识别，包括细胞内和细胞表面的抗原，尤其是对肿瘤细胞突变产生的新抗原。
因此，在治疗实体瘤方面，TCR-T细胞疗法存在着无限可能，值得我们期待！
参考出处：
https://www.businesswire.com/news/home/20180604005335/en/Kite-Announces-Initial-Results-Phase-1-Study
http://www.gilead.com/
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