by N Engl J Med
近日，国际顶尖的医学期刊《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）发布了“2017年值得关注的文章（Notable Articles of 2017）”榜单，由编辑团队基于“改善医疗实践和患者照护的最有意义的文章（being the most meaningful in improving medical practice and patient care）”之标准，从2017年N Engl J Med刊登的所有文章中精选出10项原创研究（original article）和3篇观点文章（perspective）。
其中，肿瘤领域相关内容独占5席，包括4项原创研究（前列腺癌、肺癌、慢性髓系白血病、鼻咽癌）和1篇观点文章（CAR-T）。更值得一提的是，4项原创研究中有两项是由中国学者所主导的，一项是由香港中文大学莫树锦（Tony S. Mok）教授和广东省人民医院吴一龙教授共同担任PI的“奥希替尼对比铂类/培美曲塞用于EGFR T790M阳性肺癌”的AURA3研究，另一项则是由香港中文大学卢煜明（Y.M. Dennis Lo）教授领导的“血浆EB病毒DNA分析用于鼻咽癌筛查”的研究。
在此，我们将“Notable Articles of 2017”榜单中的肿瘤学相关文章摘录整理出来，并邀请国内专家针对榜单内容发表他们的看法。
Original Article
放疗联合/不联合抗雄激素疗法治疗复发性前列腺癌
N Engl J Med. 2017 Feb 2;376(5):417-428. doi: 10.1056/NEJMoa1607529.
研究简介
对于接受过根治性前列腺切除术的男性患者，前列腺特异性抗原（PSA）水平持续或反复升高提示有前列腺癌复发迹象，这类患者通常需要进行挽救性放疗。美国一项双盲、安慰剂对照的临床试验（RTOG 9601）表明，在放疗基础上增加为期2年的比卡鲁胺（每日口服，150 mg）抗雄激素治疗，与安慰剂联合放疗相比可显著提高长期总生存（OS）率，并降低转移性前列腺癌发病率和前列腺癌死亡率。
该研究于1998-2003年纳入760例接受过前列腺切除及淋巴结清扫、病理评估为T2（局限于前列腺但切缘阳性）或T3期（肿瘤侵犯前列腺包膜）、无淋巴结累及、PSA水平为0.2~4.0 ng/ml的患者，给予放疗，并在放疗期间和放疗后予以抗雄激素治疗（比卡鲁胺，每日150 mg，共24个月）或安慰剂。主要终点为OS率。
结果显示，生存患者的中位随访时间为13年。比卡鲁胺组和安慰剂组的12年精算OS率为76.3%对71.3%（死亡风险比为0.77，P＝0.04），12年前列腺癌死亡率为5.8%对13.4%（P＜0.001），12年转移性前列腺癌的累计发病率为14.5%对23.0%（P＝0.005）。放疗相关的晚期不良事件发生率在两组相似，比卡鲁胺组有69.7%的患者出现男性乳房发育症状，安慰剂组为10.9%（P＜0.001）。
同期述评
对于PSA复发的高危患者，雄激素剥夺治疗联合放疗是值得深思的。尽管如此，在精准医疗的时代，将这种治疗应用于最可能获益的患者是我们的终极目标。RADICALS试验（ClinicalTrials.gov number, NCT00541047）通过对两个关键问题的研究，将有助于解决这一问题。美国国立癌症研究所（NCI）的临床试验证据表明，辅助放疗可以显著减少疾病复发风险、减少转移风险并延长生存时间，而RADICALS试验正在比较辅助放疗（在术后高危患者）和挽救性放疗（PSA复发时）。另一个问题是雄激素剥夺治疗的持续时间——不治疗、6个月或24个月。一项针对雄激素剥夺治疗随机试验的次要分析显示，在放疗基础上增加6个月的雄激素剥夺治疗仅在没有或最少合并症的男性中可见获益。考虑到有合并症的老年男性雄激素剥夺治疗的副作用范围，特别是对于早期认知减退或有代谢综合征者，可以考虑使用抗雄激素治疗来替代基于促黄体生成素释放激素（LHRH）的治疗，或完全不使用激素治疗。
by Ian M. Thompson, Jr., M.D.
中国专家观点
北京大学第一医院泌尿外科 何志嵩
这项RTOG 9601研究能够入选N Engl J Med“2017年值得关注的文章”榜单，究其原因可能有以下几个方面：① 根治性前列腺切除术后需要进行挽救性放疗的患者基数较大；② 这是一项RCT研究，证据等级高；③ 中位随访时间长达13年，研究终点OS及癌症特异生存均获益，临床意义显著；④ 研究自1998年开始启动，受多西他赛化疗及新型内分泌药物干扰少，结果更可靠；⑤ 治疗方法简单；⑥ 研究药物选用的是比卡鲁胺，其在认知障碍、代谢综合征等方面的副作用较雄激素剥夺治疗更少，安全性好。
需要了解的是，目前新型内分泌药物enzalutamide和apalutamide的作用机制与比卡鲁胺相同，效果更强。
奥希替尼对比铂类/培美曲塞用于EGFR T790M阳性肺癌
N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. doi: 10.1056/NEJMoa1612674.
研究简介
奥希替尼是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），对EGFR-TKI敏感和T790M耐药突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者具有选择性。一项由中国学者莫树锦教授和吴一龙教授担任PI的随机、国际、开放标签的Ⅲ期临床试验（AURA3）表明，对于一线EGFR-TKI治疗后出现进展的T790M阳性晚期NSCLC患者[包括中枢神经系统（CNS）转移患者]，奥希替尼的疗效显著优于铂类联合培美曲塞。
该研究纳入419例一线EGFR-TKI治疗后进展的T790M阳性晚期NSCLC患者，按2：1分别给予口服奥希替尼（80 mg，每日1次），或者静脉培美曲塞（500 mg/m2）联合卡铂（AUC5）或顺铂（75 mg/m2），每3周1次，最多6周期；允许培美曲塞维持治疗。主要终点是研究者评估的无进展生存（PFS）。
结果显示，与铂类联合培美曲塞组相比，奥希替尼组的中位PFS期显著延长（10.1个月对4.4个月，HR 0.30，P＜0.001），客观有效率（ORR）明显提高（71%对31%，比值比为5.39，P＜0.001），出现3级及以上不良事件的患者比例也较低（23%对47%）。在144例CNS转移的患者中，接受奥希替尼治疗者中位PFS期长于接受铂类联合培美曲塞者（8.5个月对4.2个月，HR 0.32）。
中国专家观点
广东省人民医院 广东省肺癌研究所 吴一龙
AURA3临床试验结果被N Engl J Med评为“2017年值得关注的文章”，作为这项研究的PI之一和论文的共同第一作者，深感荣幸。这项研究的重要性，主要体现在下述两点：一是夯实了EGFR突变患者EGFR抑制剂治疗后耐药的精准治疗模式，改变了目前的临床实践；二是发现和证实了第三代小分子靶向药物对难治性脑转移的疗效，与之前我们发表的BRAIN研究互相呼应，确立了脑转移先靶向后放疗的治疗顺序。一项研究改变了两项临床实践，难能可贵！从第一代到第三代EGFR-TKI，中国学者在全球EGFR信号通路药物的研发上绝对是屹立潮头。
伊马替尼治疗慢性髓系白血病（CML）的远期结果
N Engl J Med. 2017 Mar 9;376(10):917-927. doi: 10.1056/NEJMoa1609324.
研究简介
伊马替尼是一种选择性BCR-ABL1激酶抑制剂，可以改善CML患者的预后。一项伊马替尼对比干扰素α联合阿糖胞苷治疗新诊断CML慢性期患者的国际、Ⅲ期临床试验（IRIS）早期结果表明，伊马替尼（400 mg、每日一次）疗效更好且副反应更少。经过10年以上的随访，研究者发现随着时间推移伊马替尼的疗效持续存在，且长期用药并未带来不可接受的累积或晚期毒性。
该研究为开放标签、多中心、交叉设计的临床试验，新诊断的CML慢性期患者随机接受伊马替尼或干扰素α联合阿糖胞苷治疗。中位随访时间为10.9年。鉴于干扰素α联合阿糖胞苷组患者交叉率高（65.6%），且交叉前治疗期短（中位0.8年），因此对OS率、治疗反应和严重不良反应的长期分析主要针对初始随机至伊马替尼组的患者。结果显示，伊马替尼组患者预计10年OS率为83.3%，约有一半（48.3%）完成了伊马替尼治疗，其中82.8%的患者获得了完全细胞遗传学缓解。研究者认为与伊马替尼相关的严重不良事件并不常见，且多发生于治疗第一年。
同期述评
伊马替尼的研发从根本上改变了肿瘤学领域，当务之急不再是药物是否在分裂细胞中起作用，而是理解不同癌症类型个体的生物学机制。一旦开始对肿瘤进行基因分析，（会发现）几乎所有的癌症类型都有比CML更复杂的遗传异质性，但这种复杂性引发了癌症分类的一场革命。我们现在根据光学显微镜下苏木精-伊红染色的组织切片的外观、不同的基因型和临床表现，对肿瘤进行分组。肺癌现在被认为至少有8~9种亚型，变异型的数量还在不断增加。这是好消息。坏消息是，许多癌症固有的遗传不稳定性也促进了对这些干预措施抗性的发展。在某些情况下，新的遗传异常会产生容易被新药攻击的漏洞。
肿瘤学的未来现在更有希望了。在基因水平对癌症的分析，以及（主要）抑制驱动突变的口服药物的开发，构成了对上世纪90年代肿瘤内科学的概念性背离。越来越多的药物靶向更多的靶点。肿瘤的异质性和耐药机制仍然限制我们的治疗，但血浆肿瘤DNA的分析可能有助于我们检测和预测肿瘤对治疗的适应性，并选择针对这些改变的二次治疗。最近在激活免疫系统使之成为“战斗武器”方面取得了显著进展。在这个领域，我们还需要学习更多的东西。
我们需要抵制自满的诱惑。普通癌症患者的预后有所改善，但似乎没有一种新工具能治愈绝大多数患者。我们仍然需要学习如何结合具有不同靶点的疗法，确定可能适用的患者人群以及耐药机制。尽管癌症治疗之旅才刚刚开始，但使用伊马替尼治疗CML已为肿瘤学指出一个新的方向。
by Dan L. Longo, M.D.
中国专家观点
哈尔滨血液病肿瘤研究所 马军
以甲磺酸伊马替尼（IM）为代表的第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为CML的治疗带来了突破性进展。IRIS研究的长期随访证实了IM良好的疗效和安全性，预计10年OS率达到83.3%。IM的出现从根本上改变了肿瘤的治疗方法。第一次通过对肿瘤发病机制进行研究，找到了病变的靶点基因，从而通过人工合成的方法制备出靶向治疗药物——STI571，也就是后来的甲磺酸伊马替尼。IM的成功不仅挽救了CML患者，更为其他肿瘤的治疗提供了新思路。现在无论是CML的NCCN肿瘤学临床实践指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、欧洲白血病网（ELN），还是中国CML诊断与治疗指南，都推荐将IM做为CML初始治疗的一线用药。因此该文章意义重大，入选N Engl J Med十大值得关注的文章，实至名归。
血浆EB病毒DNA分析用于鼻咽癌筛查
N Engl J Med. 2017 Aug 10;377(6):513-522. doi: 10.1056/NEJMoa1701717.
研究简介
循环游离EB病毒（EBV）DNA是鼻咽癌的生物标志物。一项由中国学者卢煜明教授领导开展的前瞻性研究表明，采用血浆EBV DNA检测来筛查无症状的早期鼻咽癌患者是有效的，与历史队列相比，鼻咽癌患者的检出时间更早且预后更好。
该研究首先对无鼻咽癌症状受试者的血浆标本EBV DNA进行分析，初检阳性者约4周后再次检测，持续血浆EBV DNA阳性者则接受鼻内窥镜检查和磁共振成像（MRI）检查。
结果显示，共计20174名受试者接受筛查。在1112名（5.5%）受试者的血浆样本中检测到EBV DNA，其中309名（占所有受试者的1.5%，占初检阳性者的27.8%）出现持续的阳性结果。在这309名受试者中，有300例接受内镜检查，275例接受内镜和MRI两项检查；34例诊断为鼻咽癌。通过筛查发现的鼻咽癌患者中，Ⅰ期或Ⅱ期疾病的比例（71%对20%，卡方检验P＜0.001）、3年PFS率（97%对70%，HR 0.10）均显著高于历史队列。9名受试者拒绝接受进一步检查，其中1例在入组32个月后发现进展期鼻咽癌。血浆样本EBV DNA阴性的受试者中，仅1例在检测后1年内发展为鼻咽癌。血浆样本EBV DNA检测对于鼻咽癌筛查的敏感性和特异性分别为97.1%和98.6%。
同期述评
病毒载量检测被证实有助于乙型肝炎、丙型肝炎、人类免疫缺陷病毒和巨细胞病毒感染的管理。血浆中EBV DNA的检测得到越来越广泛的应用，重要的是测量EBV DNA病毒拷贝数而非病毒粒子的测量。在鼻咽癌患者的血浆样本中检测的目标主要是从肿瘤细胞释放到胞外血液中的病毒序列——这是一个非常重要的区别。病毒粒子DNA被紧密地包裹在蛋白衣壳内，而衣壳又被包裹在脂质包膜内。病毒粒子DNA的产生涉及一种病毒DNA聚合酶，其可被核苷类似物如阿昔洛韦和更昔洛韦抑制。相反，潜伏在感染细胞中的病毒DNA以核质粒或游离体的形式存在，被寄主细胞DNA聚合酶与细胞周期同步复制，因此有丝分裂后，子细胞也携带病毒DNA。在肿瘤中，病毒主要是潜伏的，细胞增殖导致核质粒的永久存在。因此，添加抑制EBV DNA聚合酶并阻止病毒粒子生成的抗病毒药物，既不会改变血浆中EBV DNA的测量水平，也不会改变肿瘤的自然史。
值得注意的是，对约翰霍普金斯医院血浆样本中检测到EBV DNA的未经选择患者的回顾性调查中，大约1%的患者有鼻咽癌。因此，正如Chan等所提醒，高危人群及流行地区以外区域的血浆EBV DNA对鼻咽癌筛查的阳性预测值远远低于这些地区或人群的数值。然而，Chan等的研究表明，在适当的环境中，血浆DNA人群筛选是一种很有前途的早期癌症检测方法。就像通过检测宫颈细胞学或人乳头瘤病毒来检出早期宫颈癌一样，血浆EBV DNA筛查可能会深刻地改变鼻咽癌的自然史。
by Richard F. Ambinder, M.D., Ph.D.
中国专家观点
中山大学肿瘤防治中心放疗科 马骏
早期鼻咽癌通常可以通过局部放疗治愈。然而，由于鼻咽癌生长部位隐蔽，且缺乏特异性症状，早期诊断并不容易，寻找高效的筛查方法有重要临床意义。这项由香港中文大学卢煜明教授领导的临床研究筛查样本量大（包含20174名受试者），并且中位随访时间近2年，采用新的筛查方法——利用血浆中EB病毒游离DNA对尚无症状的人群来筛查鼻咽癌存在与否，临床上操作流程较为简单，易于推广。该筛查方法可使诊断的敏感性和特异性分别提升至97.1%和98.6%。该项研究检测到的鼻咽癌患者超过70%处于早期，且有将近一半处于Ⅰ期，这个比例远远高于历史对照的数据。换句话说，该项筛查将挽救这部分患者的生命。而研究的相对不足之处在于：首先，研究未设对照组，仅用历史对照数据作对比，因此和常规的抗体筛查相比具体效果未知。其次，研究只对血浆筛查阳性人群做纤维镜确诊检查，存在一定确诊偏倚。另外，该筛查方法在不同实验室间的一致性尚值得进一步研究。
或许未来，如宫颈癌早期筛查中的HPV检查一样，血浆中EB病毒DNA的筛查亦是检测早期鼻咽癌的一个非常有前途的方法，将改写鼻咽癌患者的结局。
Perspective
悲情、坚毅和机遇——CAR-T治疗的故事
Tragedy, Perseverance, and Chance — The Story of CAR-T Therapy
文章节选
……
同时，CAR-T讨论的焦点已转向对成本的关注。评论家指出，考虑到是纳税人支持基础研究以促使其发展，tisagenlecleucel 47.5万美元标价是无法承受且不合理的，但是制药企业却指出生产药物和赞助试验是需要巨大投资的。由于许多患者无力支付药费及持续不合理的制药公司牟利事件，这些讨论显得既重要却又复杂。不考虑这些经济问题，我们都希望（CAR-T治疗带来的疾病）缓解能够持久，甚至更好些，达到最终的治愈。虽然没有经过长期的观察我们无从得知是否能达到（这样的结果），但是当我们仔细观察每一位患者时，值得铭记的是，促使治疗进步的动力远在金钱之上——是患者与研究者的希望、愿景与坚持不懈，才使得这一切成为可能。
by Lisa Rosenbaum, M.D.
中国专家观点
北京大学肿瘤医院淋巴瘤科 应志涛 朱军
经过基础科研和临床科研工作者几十年的不懈努力，CAR-T细胞治疗已经成为肿瘤免疫治疗领域的重要代表，但仍存在以下亟待解决的问题：① 如何进一步提高疗效、预防复发、维持缓解持续时间，这需要更多研究探讨该治疗的耐药复发机制。② 如何预防、降低以及处理CAR-T细胞治疗相关毒副反应，使该治疗更安全。③ 目前CAR-T细胞治疗仍局限在血液系统肿瘤，需要在实体肿瘤有所突破。④ CAR-T细胞的广泛应用需要降低治疗费用，使之成为真正可及的一种治疗方式。
如果以上问题得到解决，相信CAR-T细胞治疗会成为整个肿瘤领域的重大突破，并将改变所有肿瘤的治疗模式。
翻译 | 贾伟华
编辑 | 豆豆（中国医学论坛报）
扫描二维码，直达研究原文
（从左至右、从上至下依次）
1、放疗联合/不联合抗雄激素疗法治疗复发性前列腺癌
2、奥希替尼对比铂类/培美曲塞用于EGFR T790M阳性肺癌
3、伊马替尼治疗慢性髓系白血病（CML）的远期结果
4、血浆EB病毒DNA分析用于鼻咽癌筛查
联系客服
