2017年12月24日，Eisai和Biogen宣布旗下阿尔茨海默病（AD）候选药物，抗β淀粉样原纤维抗体BAN2401在12个月的二期临床试验中，未能达到主要终点。虽然研究者表示会继续完成18个月的观察，但大家心里都明白，又一款新药倒在了AD面前。
这不是失败的开始，也远不是结束。
2018年1月，辉瑞宣布裁撤整个神经退行性疾病药物研发管线，彻底放弃了AD这个天坑；2月，Merck的BACE抑制剂verubecestat三期临床试验提前宣告失败；5月，强生的BACE抑制剂atabecestat因严重的副作用中止试验；6月，礼来与阿斯利康合作的同类药物lanabecestat同样止步三期。
靶向β淀粉样蛋白药物屡屡失败，研究者们不禁怀疑，这个理论，真的站得住脚吗？
或许我们需要的只是再坚持一下！
7月初，Eisai与Biogen宣布对BAN2401二期临床数据进行了重新分析，当治疗延长至18个月，最高剂量组患者与安慰剂组相比，认知衰退速度明显放缓，脑内β淀粉样蛋白“由阳转阴”！本周三的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC 2018）上，两家企业公布了正式的数据，高剂量组中81%患者β淀粉样蛋白水平显著下降，认知表现下降放缓30%[1]！
能够看到Aβ药物表现如此优秀，真想大呼一声有生之年！
BAN2401是一种抗β淀粉样原纤维抗体，它可以有选择地结合脑内可溶性的Aβ原纤维，将其中和或清除，防止损伤神经以及形成β淀粉样蛋白沉淀。
本次二期临床试验共纳入了865名患者，分为6个剂量组，最高剂量组每隔双周接受10mg/kg剂量的BAN2401注射，还有1组是安慰剂组[6]。研究采用PET扫描检测患者脑内β淀粉样蛋白水平，Adcoms综合认知测试测定患者认知。
鉴于Adcoms是一种新开发的、针对早期患者较轻的认知和功能障碍的评估量表[2]，这也是它首次应用于临床试验，因此也有学者质疑，所谓的“认知衰退速度减缓30%”，到底在临床上是什么意义呢，似乎很难评估。
研究者也采用其他量表对患者认知水平进行了评估。在临床试验更加常用的阿尔茨海默病评估量表-认知子量表（ADAS-Cog）中，与安慰剂组（n=247）相比，采用10mg/kg剂量、每隔双周注射的高剂量组（n=161）患者表现出了47%的认知衰退减缓，其实数据要比Adcoms更漂亮。不过在临床痴呆评分（CDR）中，高剂量组也表现出了26%的下降，但是数据无统计学意义。[3]
从数据来看，治疗进行到第6个月，患者的认知衰退即有好转，但是在第18个月才会表现出统计学差异。
ADAS-Cog分析：高剂量组（绿）认知衰退明显放缓[3]
对患者脑部进行的PET扫描提供了更有力的证据。所有参与者在试验开始时都存在脑内β淀粉样蛋白斑块，18个月后81%高剂量组患者斑块基本消失，斑块平均减少达到70%，最高能够达到93%[4]！
Eisai首席医学官Lynn Kramer认为，采用PET技术也是试验成功的原因之一。较早的研究发现，许多参与者在试验开始时脑内并不存在β淀粉样蛋白斑块，自然也不涉及清除的问题了[5]。
在靶向β淀粉样蛋白沉淀的药物中，常见名为淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）的副作用，可能引起脑水肿或出血，停药即可解决。早期的安全性实验表明，BAN2401耐受性良好，副作用发生率比其他治疗方法要更低。高剂量组中16%的患者因ARIA中止治疗，安慰剂组则为6%。在所有参与者中，副作用的发生率不足10%。
Kramer声称，“48例ARIA中，只有5例有MRI可以检测的症状，其中只有2例表现出了外在的疾病表征。”[5]
这也带来了另一个问题。具有APOE4突变的AD患者，发生ARIA的几率更高，因此一家监管机构曾要求研究者将APOE4 患者移出高剂量组，随机分配到其他组别。
众所周知，APOE4患者病情发展更加迅速，这或许会对研究结果带来一些影响。
阿尔茨海默病协会首席科学馆Maria Carrillo表示，我们应当对这项研究保持“谨慎乐观”。
不过不管怎么说，在二期临床上同时实现减缓认知衰退和清除β淀粉样蛋白的候选药物，BAN2401还是第一个。此外，Biogen还持有另一款备受期待的新药aducanumab，一种β淀粉样蛋白沉淀的单克隆抗体。该药的两项大型三期临床预计2021年结束。
月初公布BAN2401可减缓早期AD患者疾病进展后，Biogen股价一天之内上涨19.6%，是14年来最大涨幅；Eisai则在两天内飙升40%[6]。
目前Eisai和Biogen已经在着手与FDA沟通，准备为BAN2401申请快速审批通道。
期待很快能有新药面世，患者们已经等得太久了。
参考资料：
[1]https://www.nytimes.com/2018/07/25/health/alzheimers-dementia-drug-treatment.html?rref=collection%2Fsectioncollection%2Fhealth
[2] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27010616
[3]https://endpts.com/eisai-biogen-outline-an-impressive-30-and-47-advantage-for-their-alzheimers-drug-ban2401/
[4]https://www.cnbc.com/2018/07/25/biogen-and-eisai-unveil-ban2401-alzheimers-disease-trial-results.html
[5]https://www.cnn.com/2018/07/25/health/alzheimers-dementia-drug-ban2401-biogen-eisai-study/index.html
https://apnews.com/601edc06c69247828f4ef25c2b18a5f8/Hopes-rise-again-for-a-drug-to-slow-Alzheimer's-disease
[6]https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01767311?term=BAN2401&rank=2
本文作者 | 代丝雨
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