免疫检查点抑制剂的临床应用改变了晚期癌症患者的治疗转归。 从历史上看，患有侵袭性转移性实体瘤（如黑色素瘤）的患者预后较差，少数患者存活≥2年。。然后免疫检查点抑制剂在部分患者身上获得的长期缓解反应（甚至是完全缓解）让我们重燃了“可以治愈”的信心。 3 但另一方面，不得不面对的现实是，尽管效果好得“具有戏剧性”且疗效能够持久（相较于其他疗法）， 虽但目前只有少数患有转移性实体瘤的患者通过这种疗法得到长期改善。 在此背景下，临床医生的任务，不仅仅是调整他们自己的治疗期望和对疗效的评判标准，而且还要有效地对家属和病人沟通检查点抑制剂的显着临床反应的可能性，而不会不切实际地提高患者和家属的期望。
关于检查点抑制剂的越来越高涨的热情是合乎情理的。 黑色素瘤治疗的模式转变恰如其分的反应了这一治疗模式的革命性意义。 在ipilimumab可用之前，转移性黑色素瘤患者的中位生存期约为6个月，只有25％的患者存活时间超过1年。 现在，随着ipilimumab和nivolumab的出现，超过一半的患者对治疗有反应，2年生存率> 60％。 同样，在转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的试验中，接受pembrolizumab一线治疗的患者的反应率为44.8％。 此外，检查点抑制剂具有与化疗毒性特征不同，具有较低的恶心，呕吐和脱发率，而这正是癌症治疗中对患者的生活质量造成最大影响的不良反应。 因此，这些新疗法的患者生活质量优于化疗方法。 鉴于明显的疗效和不良反应谱的优势，对这些免疫检查点抑制剂药物有反应的患者是“中了彩票”的幸运者。
我们都需要面对的“不幸”的概率现实是，一定比例的实体瘤患者并不能从，已经从FDA获批的免疫检查点治疗中获益（对其他疗法，化疗，靶向，抗血管生成同样存在）。 此外，临床医生缺乏有效的工具来准确预测哪些人将从免疫疗法中受益。对于某些肿瘤，如NSCLC，PD-L1蛋白表达水平可能提示更好疗效的可能性。 在FDA批准pembrolizumab一线单药治疗NSCLC的KEYNOTE024中，符合条件的病人中只有30%满足了PD-L1表达≥50%的标准最终进入研究。然而，即使在具有高表达PDL-1的NSCLC患者中，不到一半的患者对一线检查点抑制剂有反应。 尽管检查点抑制剂对PDL-1表达低或无PDL-1表达的患者有效（肿瘤缓解率 44.8%），而表达阳性者PD-L1 ≥1%，而该数值下降到27%。，相较于有明确驱动靶点接受靶向治疗的肿瘤缓解率（60%-70%），这一疗法似乎并未符合“神药”的定义，我们还远没有找到“神奇子弹”。
尽管与化疗药物相比，免疫检查点抑制剂的不良反应发生率较低，但某些特定的不良反应可能带来严重的临床后果。 常见的不良反应包括自身免疫性消化道反应，皮肤和肺部并发症。 在使用单一PD-1 / PDL-1抑制剂的试验中，3至4级自身免疫毒性的发生率为10％至20％，与ipilimumab联合治疗的发生率为30％至60％。这些3至4级毒性通常需要住院治疗，并且可能永久停止继续使用免疫疗法治疗。 此外，有肿瘤缓解应答的患者可能遭受更高频率的自身免疫相关不良反应的困扰。 因此，即使在这些疗法有效的幸运患者，副作用也可能限制其使用。 最近，研究人员还报道了一些肿瘤对检查点抑制剂无反应的患者肿瘤生长加速的罕见现象。 因此，临床医生需要为患者做好准备 - 坦率地说也是为自己 - 为这种治疗的现实情况的复杂性做准备：很大一部分患者无明显的肿瘤应答反应，有一些将经历不同程度的不良反应，一小部分有疾病迅速恶化的风险（起始治疗阶段下降更陡直的曲线）
与检查点抑制剂相关的毒性在某些特定人群中值得尤为关注，包括具有潜在自身免疫疾病或PS评分不佳（≥2分）的人群。 数据表明， 在用检查点抑制剂治疗期间 ，自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎，可能会 恶化。 然而，对于特定的自身免疫疾病或这些治疗禁忌的严重程度，没有明确的建议。 已发表的数据也缺乏在PS评分较差的（器官功能和体力活动状态）患者中使用这些疗法的决策指导。 的确，在单纯化疗时代，对于PS评分较差患者的化疗方案仍缺乏定义明确的指南，肿瘤医生往往倾向于对于伴有合并症的老年患者和活动受限的患者尽量避免使用化疗。 然而，关于肿瘤学家是否应该对老年人或患病患者使用检查点抑制剂仍存在疑问。 最近的回顾性分析提示，在ps评分较差的病人中使用免疫检查点抑制剂往往肿瘤应答率较低，生存预后较差。
Kathryn C et al. Impact of Baseline Steroids on Efficacy of Programmed Cell Death-1 and Programmed Death-Ligand 1 Blockade inPatients With Non–Small-Cell Lung Cancer. JCO, 2018
肿瘤学家可能会发现，将他们对检查点抑制剂的乐观态度与有效率和毒性反应现实进行权衡是一项挑战。 在努力实现这种平衡的过程中，我们希望考虑对患者和家属的影响，共同讨论和思考谁将受益以及谁可能受到伤害。 患者及其家属正在“过度暴露”于包装免疫疗法承诺的广告中，绝大多数情况下，他们缺少客观评判和去伪存真的能力。 此外，许多正在进行和即将进行的临床试验都集中在测试检查点抑制剂的新组合上。
Figure 1. The overview of 2004 immuno-oncology (IO) agents. Six classes of IO agents are identified on the basis of different mechanisms of actions.
Figure 5. Analysis of PD-1/L1 combination trial types. The majority of combination trials focus on the five approved agents. Combination with other immuno-oncology agents, targeted therapies, and chemotherapies are the top common strategies.
Comprehensive analysis of the clinical immuno-oncology landscape.
Ann Oncol. 2017;29(1):84-91.
在这种环境中，当治疗毒性或缺乏疗效限制其使用时，对检查点抑制剂的益处保持不切实际的高期望的患者和家庭经常经历极度的失望和损失。 已经有文章就这种过度炒作催生虚假希望进行了口诛笔伐（Szabo L: Cancer treatment hype gives false hope. USA Today, April 28-30, 2017）。 鉴于这些原因，在免疫疗法广泛进入临床使用和公众视野的时候，多学科协作，对患者和家属进行疏导管理变得举足轻重。
医学的不确定性，是inherited nature ，在宇宙起源的命题解决之前，可能，也得不到清晰的解释。因此 关于任何医疗或程序的风险和益处的讨论总是充满了误解的可能性。 也就是说，临床医生经常难以以非医学训练的人可以理解的方式来传达有关结果，例如ORR 和中位生存期的概念。
现在，肿瘤学家的任务是在描述免疫疗法的潜在益处时尝试解释诸如“曲线末尾的尾巴”等概念。 尽管这些沟通障碍在肿瘤学中一直是具有挑战性的，
在这个不断发展的现代癌症治疗领域，临床医生在讨论检查点抑制剂时必须使用一系列沟通技巧，考虑到治疗的好处更大，但风险仍然存在。 首先，临床医生应尽可能切实地清楚地表达检查点抑制剂治疗的可能结果。 这些都是肿瘤治疗的激动人心的成果，让患者和临床医生分享他们对新疗法的乐观态度是令人欣慰的。 然而，临床医生还必须通过帮助他们了解检查点抑制剂不是人人都一定有效来构建患者和家属合理期望。 这对于喜欢听“好消息”和“承诺保证”的人性需求而言，极具挑战。
提供此类信息的一个有用策略是“希望做到最好并为最坏情况做好准备”或“最佳病例/更糟糕病例”，这种沟通技巧还可以帮助患者从一开始就理解检查点抑制剂可能不是一种有效的治疗方法。 根据患者的健康状况，通过讨论如果检查点抑制剂失败，哪些是未来的选择（包括临床试验，标准化疗或临终关怀护理），临床医生可以帮助患者和家人准备下一步骤。
临床医生需要采用的另一项沟通技巧是管理患者在检查点抑制剂无效或需要因毒性而中断时所经历的深度失望和损失。 患者和家属在这些治疗失败时比传统化疗无效时更加沮丧和悲伤。事实上，临床医生与家属和患者都需要正视，这种挫败感带来的失望和伤心。
支持检查点抑制剂的益处和适应症的不断扩大的数据已经引起了肿瘤学家关注
肿瘤免疫治疗进展带来了崭新的希望，但我们（临床医生和患者/家属）也刚刚开始学习如何应对这一疗法使用中的种种不确定性。合理的管理治疗期望值，建立多学科诊疗模式，针对可能的毒副反应建立更稳固的管理和支持网络，将帮助这一革命性疗法展现更多有益的一面。
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