2016年8月5日，美国FDA加速批准帕博利珠单抗（pembrolizumab）每3周1次用于含铂药物化疗后疾病进展复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌患者。但是在2017年7月24日，Ⅲ期临床试验KEYNOTE-040结果公布，帕博利珠单抗与化疗相比，患者中位无进展生存期、总生存期均未达到延长。近日，LANCET杂志刊登了KEYNOTE-040的最终结果。研究显示，与研究者选择甲氨蝶呤、多西他赛或西妥昔单抗（标准治疗）相比，帕博利珠单抗对复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌患者具有临床意义的生存获益。
背景
一直以来，尽管复发性或转移性头颈部鳞癌有包括含铂化疗、放疗在内有多种治疗方式，但是超过50%的局部晚期头颈部鳞癌患者在治疗3年内复发或发生转移。含铂化疗方案和西妥昔单抗常用于复发或转移后的一线治疗。包含铂类、氟尿嘧啶和西妥昔单抗的EXTREME方案在许多国家被批准用于一线接受含铂放化疗后病情进展超过6个月的患者。直到2017年，含铂治疗方案进展后复发性或转移性头颈部鳞癌的治疗方案仅有单药化疗或者西妥昔单抗治疗，中位总生存期（overall survival，OS）仅为7个月或更短。
帕博利珠单抗是一种抗PD-1单抗，具有可控的安全性，并且在Ⅰb期KEYNOTE-012和Ⅱ期KEYNOTE-055研究中表现出可控的安全性，在16%~18%的复发性或转移性鳞状细胞癌患者中表现出客观反应。基于这些数据，研究者启动了一项国际、随机、开放标签的Ⅲ期KEYNOTE-040研究，以比较帕博利珠单抗单药与标准方案（研究者选择的甲氨蝶呤、多西他赛或西妥昔单抗）治疗含铂化疗期间或之后进展的复发性或转移头颈部鳞癌的疗效和安全性。
方法
研究设计与入组标准
这项研究在20个国家的97个医学中心进行。
入组标准：18岁以上；组织学或细胞学证实口腔、口咽、下咽或喉部鳞状细胞癌，局部治疗无法治愈；含铂治疗期间或之后进展的复发或转移，或者先前多种含铂治疗方案治疗后3~6个月内复发或进展；接受≤2线治疗的复发或转移；已知HPV p16状态的口咽癌；已知PD-L1表达状态；根据RECIST（1.1版）和ECOG评分0~1分。排除完成局部晚期或复发性疾病的局部治疗3个月内进展或先前接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者。
入组患者1∶1随机分配，帕博利珠单抗组使用帕博利珠单抗200mg静脉注射，3周1次；标准治疗组由研究者选择甲氨蝶呤、多西他赛或西妥昔单抗的标准剂量静脉注射。
PD-L1表达状态通过肿瘤比例评分（定义为具有膜性PD-L1染色的肿瘤细胞百分比，TPS）和组合阳性评分（定义为PD-L1阳性细胞，即肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞的数量，CPS）对表达进行分类报告的组合阳性分数为百分比，无单位。
图1 患者入组流程图
观察指标
在意向治疗人群（intention to treat，ITT）中评估OS、无进展生存期（progressiong-free survival，PFS）、客观反应率（objective response ratio，ORR）和进展时间（time to progress，TTP），其中包括随机分配用于研究治疗的所有患者。ITT人群中分析安全性。
结果
2014年12月24日至2016年5月13日，共入组495例患者，其中247例患者随机分配至帕博利珠单抗组，248例患者随机分配至标准治疗组。入组患者中，帕博利珠单抗组246例和标准治疗组234例患者接受了研究治疗（图1）。基线人口统计学和疾病特征在两个治疗组之间平衡（表1）。帕博利珠单抗组的247例患者中196例（79%）和标准治疗组的248例患者中的191例(77%)观察到PD-L1组合阳性评分为1分或更高。
表1 人口统计学和基线特征
从随机化到数据截止或死亡的随访时间中位数（以先到者为准）为7.5个月（IQR 3.4~13.3），帕博利珠单抗组和标准治疗组分别为8.4个月(3.3~14.5个月)和7.1个月（3.7~12.4个月）。总体而言，帕博利珠单抗组247例患者中的22例（9％）和标准治疗组248例患者中的2例（1％）在数据截止时仍处于研究治疗中（图1）。
基于数据截止时间2017年5月15日的最终分析，帕博利珠单抗组的247例患者中有181例（73％）死亡，标准治疗组的248例患者中有207例（83％）死亡。死亡HR为0.8（95%CI 0.65-0.98，名义P=0.0161，图2A）。帕博利珠单抗组的中位OS为8.4个月（95％CI 6.4~9.4个月），标准治疗组为6.9个月（95％CI 5.9~8.0个月）; 帕博利珠单抗组中12个月存活患者的估计比例为37.0％（95％CI 31.0~43.1），标准治疗组为26.5％（95％CI 21.2~32.2）。亚组分析中死亡HR与总体人群相似，在所检查的大多数亚组中，95％CI与总人群重叠（图2B）。
图 2 ITT人群OS结果（A）亚组OS结果森林图（B）
387例PD-L1 CPS为1或更高的患者中有300例死亡[帕博利珠单抗组138/196(70％)，标准治疗组162/191 85％)]，死亡HR为0.74（95％CI 0.58~0.93；名义P = 0.0049；图3A）。帕博利珠单抗组的中位OS为8.7个月(95％CI 6.9~11.4)，标准治疗为7.1个月（5.7~8.3个月)。在12个月时存活的患者的估计比例在帕博利珠单抗组中为40％(95％CI 33~47)，在标准治疗中为26％(95%CI 20~33)。104例PD-L1 CPS少于1的患者[帕博利珠单抗组42/50 (84％)，标准治疗组42/54(78％)]中有84例患者死亡，HR 1.28(95％CI 0.80~2.07；P=0.8476)，帕博利珠单抗组和标准治疗组中位OS分别为6.3个月（3.9~8.9个月）和7.0个月(5.1~9.0个月)(图3B)。治疗效果与PD-L1 CPS相互作用的名义双侧P值为0.07(图2B)。在PD-L1 TPS≥50％的人群中，129例患者中有97例死亡[帕博利珠单抗组41/64(64％)，标准治疗组56/65(86％)，HR 0.53，95％CI 0.35~0.81；名义P = 0. 0014；图3C]。帕博利珠单抗组中位OS为11.6个月(95％CI 8.3~19.5个月)，标准治疗为6.6个月(4.8~9.2个月)，估计12个月的总生存期为47%(34~58)和25％(16~37)。在TPS低于50％的人群中，362例患者中有287例死亡[帕博利珠单抗组139/182 (76％)，标准治疗组148/182(82％)](HR 0.93，95％CI 0.73~1.17; P= 0.2675); 帕博利珠单抗的中位OS为6.5个月(95％CI 5.6~8.8个月)，标准治疗为7.1个月(95％CI 5.7~8.1)(图3D)。治疗效果与PD-L1 TPS相互作用的名义双侧P值为0.015(图2B)。
图3 根据PD-L1表达状态，ITT人群OS结果
据RECIST 1.1在总人口中评估了442例死亡或疾病进展事件[帕博利珠单抗组218/247(88％)和标准治疗组224/248例(90％)]，治疗组之间的PFS未观察到差异(图4)。帕博利珠单抗组的中位PFS为2.1个月(95％CI 2.1~2.3)，标准治疗组为2.3个月(95％CI 2.1~2.8)。PD-L1 CPS为1或更高的人群中PFS与总人口相似，而在PD-L1 TPS≥50％的人群中，帕博利珠单抗组的PFS更长(图4)；在CPS< 1且TPS<50％的人群中，帕博利珠单抗组的PFS似乎短于标准治疗。
图4 ITT人群PFS结果
在接受治疗的人群中，帕博利珠单抗组246例患者中155例（63％）发生治疗相关的不良事件，234例标准治疗组的患者中有196例（84％）发生治疗相关不良事件（表2）。这帕博利珠单抗组246例患者中33例（13%）发生3~5级事件，其中24例（5%）停止治疗，而标准治疗组234例患者中85例（36%）发生3~5级事件，其中15例（6%）停止治疗。治疗相关不良反应发生率在PD-L1组合阳性评分为1或更高的患者中相似，帕博利珠单抗组195例患者中128例（66%）发生任何级别不良反应，标准治疗组183例患者中150例（82%）发生任何级别不良反应，195例接受帕博利珠单抗治疗的患者中31例（16％）发生3~5级严重事件，183例接受标准治疗的患者中71例（39％）发生3-5级严重事件。帕博利珠单抗组195例患者中有13例（7％）而标准治疗组183例患者中的10例（5％）发生导致停药的事件。在总人口中，4例接受帕博利珠单抗治疗的患者和2例接受标准治疗的患者死于治疗相关不良事件。帕博利珠单抗组4例患者中1例未明确死亡原因，其余3例分别死于大肠穿孔、恶性肿瘤进展和Stevens-Johnson综合征，而标准治疗组2例患者分别死于恶性肿瘤进展和肺炎。帕博利珠单抗组死亡患者中除了1例其他均发生在CPS为1或更高的患者中。
帕博利珠单抗组最常见治疗相关不良事件是甲状腺功能减退症[33/246(13％)]，标准治疗组为疲劳[43/234(18％)]（表2）。 在帕博利珠单抗组，有4个治疗相关的3~5级严重不良事件发生在2例或更多患者中，相比而言，标准治疗组有19个此类事件（表2）。
表2 治疗人群不良事件统计
讨论
研究结果显示，与研究者选择甲氨蝶呤、多西他赛或西妥昔单抗治疗复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌的患者相比，帕博利珠单抗对含铂治疗期间或之后进展的患者具有临床意义的生存获益。标准治疗组中的研究后交叉使得分析混乱，也可能降低帕博利珠单抗对总生存获益的明显程度。与标准治疗相比，帕博利珠单抗具有良好的安全性，且未发现新的不良事件。这些数据均支持帕博利珠单抗可以使得复发性或转移性头颈部鳞癌患者获益，而肿瘤表达PD-L1的患者最有可能从这一类型的免疫治疗药物中受益。
这项研究的结果巩固了PD-1免疫检查点抑制剂在治疗头颈部鳞癌中的作用。研究也显示PD-L1表达是该人群的预测生物标志物。研究的局限性包括无法评估帕博利珠单抗对未接受过含铂治疗的患者的疗效和安全性，含铂治疗的患者仅为少数头颈部癌患者。此外，数据产生一些假设，需要对这些数据进行测试，以解释在各种亚组分析中观察到的结果，包括HPV状态和登记区域的亚组进行分析。
Cohen E，Soulières D，Tourneau C et al. Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, or cetuximab for recurrent or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): a randomised, open-label, phase 3 study.DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31999-8
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