基于II期的Checkmate-040和KEYNOTE‐2242试验，FDA已批准nivolumab和pembrolizumab用于治疗经索拉非尼治疗后疾病进展的晚期肝细胞肝癌患者（HCC）。那么真实世界又如何呢？今天小编就给大家分享一个在真实世界中，分析PD-1单抗nivolumab或pembrolizumab治疗国际多中心的晚期肝癌患者的安全性和有效性的报道。
与nivolumab和pembrolizumab的II期研究相反，该分析队列还包括患有更高级别肝硬化的患者（Child-Pugh B / C）以及接受免疫治疗作为全身治疗的第三或甚至第四线的患者。因此，该研究反映了临床试验计划之外的晚期HCC的治疗现实。特别是nivolumab或pembrolizumab对不同的Child-Pugh分级，不同的使用线数对患者的疗效影响。
该研究回顾分析从2015年7月10日至2018年12月31日（数据截止日期期间）在奥地利和德国六个中心接受nivolumab（n = 34）或pembrolizumab（n = 31）治疗的65例肝癌患者。Nivolumab组以1-3mg / kg体重或静脉内每2周以240mg的固定剂量给药。 Pembrolizumab组以2mg / kg体重或静脉内每3周以200mg的固定剂量给予。
患者特征：
其中Child-Pugh A级的患者有32（49％）Child-Pugh B级的患者有28例（43％），Child-Pugh C级的患者有5例 （8％）。免疫疗法用作全身一线/二线/三线/四线治疗的患者和比例分别为9例（14％）/ 27例（42％）/ 26例（40％）/ 3例（5％）患者。其中 54例患者进行了≥一次随访成像，可用于放射学反应评估。
中位随访时间为11.2个月。 nivolumab治疗中位数为3.1个月，pembrolizumab治疗时间为2.8个月。在数据截止时，2名（6％）和9名（29％）患者仍分别接受nivolumab和pembrolizumab治疗。免疫疗法停止主要是由于放射学或临床疾病进展（nivolumab和pembrolizumab，n = 23（68％）和n = 14（45％））和不良事件（nivolumab和pembrolizumab，n = 6（18％）和n = 1（3％））。停止免疫治疗后，21名（32％）患者接受了其他治疗。其中接受瑞格非尼（n = 5），lenvatinib（n = 5），ramucirumab（n = 4），放射（n = 4），索拉非尼（n = 2），cabozantinib（n = 2），卡培他滨（ n = 2），吉西他滨加顺铂（n = 1），微波消融（n = 1）和SIRT（n = 1）。
结果发现：
1. ORR
整个队列的总体反应率和疾病控制率分别为12％和49％（表2）。
在nivolumab组中，总反应率（ORR）为15％。
在54例至少有一次随访成像的患者中，52例患者可评估过度进展（nivolumab，n = 28; pembrolizumab，n = 24），其中4例（8％）被分类为具有高进展性疾病（nivolumab，n = 2（7％）; pembrolizumab，n = 2（8％））。
2. 整个队列的进展中位数为5.5个月（图2），nivolumab组为4.6个月， pembrolizumab组为6.4个月（图3，表2）。
3.整个组的无进展生存期PFS为4.6（个月（图4），nivolumab组为4.3个月，pembrolizumab组为5.6个月（图5，表2）。
4. 整个队列的中位总生存OS为11.0月（图6），nivolumab为9.0个月，pembrolizumab 组为11.0个月。
对于部分缓解或病情稳定的患者，中位OS为16.2个月，与进展性疾病患者相比显着延长，为7.4个月（图8）。
5. 安全性分析：
最常见的不良事件是感染（n = 7），皮疹（n = 6），瘙痒（n = 3），疲劳（n = 3）。
25例（39％）名患者至少经历过一次不良事件（AE）。最常见的不良事件是感染（n = 7; 11％），皮疹（n = 6; 9％），瘙痒（n = 3; 5％），疲劳（n = 3; 5％），腹泻（n = 3） ; 5％）和肝炎（n = 3; 5％）。所有肝炎病例均用皮质类固醇治疗。 11例（17％）患者出现了较高等级的不良事件（≥3级）。在nivolumab和pembrolizumab治疗的患者中观察到的不良事件如表3所示。
Child-Pugh不同分级，PD-1单抗疗效和安全性相似
由于Child-Pugh C期患者的数量太少（n = 5）进行有意义的分析，我们排除了这些患者，仅比较了Child-Pugh A期和B期患者的免疫治疗的有效性和安全性。总体反应率 Child-Pugh A与B的ORR分别为9％和14％（P = 0.438），和疾病控制率DCR分别为56％对46％（P = 0.947）。 Child-Pugh A的进展中位数为4.8月，Child-Pugh B为5.5（个月（P = 0.511）。同样，Child-Pugh A的中位无进展生存率为4.4（95％CI，1.2-7.7）月，Child-Pugh B为4.6（95％CI，1.4-7.9）月（P = 0.333）。 Child-Pugh A期中位总生存期为16.7（95％CI，8.2-25.2），Child-Pugh B为8.6（95％CI，4.8-12.4）个月（P = 0.065）。
在安全性方面，Child-Pugh 不同分期的患者没有差异（Child-Pugh A vs B，n = 10（31％）vs n = 12（43％）; P = 0.352）或高等级（Child-Pugh A vs B，n = 5（16％）vs n = 5（18％）; P = 1.000）不良事件。Child-Pugh A和B患者的疗效和安全性结果相当。
PD-1单抗的不同线数，PD-1单抗疗效和安全性相似
由于接受免疫治疗作为首次（n = 9）或第四（n = 3）系列治疗的患者数量较少，我们将接受免疫治疗的患者分为第一或第二线（第1组）和免疫治疗的患者用作全身治疗的第三或第四线（第2组）。第1组与第2组的总体反应率分别为11％和14％（P = 1.000），和疾病控制率分别为50％对48％（P = 0.901）。
第1组的进展中位数为5.6个月，第2组为4.8月（P = 0.452）。
第1组中位无进展生存期为4.3月，第2组为4.8月（P = 0.652）。
第1组中位生存率为11.0月，第2组为10.1月（P = 0.893）（表S4）。
在安全性方面，不良事件在第1组和第2组之间相似。
接受免疫治疗作为一线/二线治疗的患者与使用免疫治疗的患者在第三/四线治疗组的疗效和安全性相似。
总 结
Checkmate-040和KEYNOTE‐2242试验纳入的患者为Child-Pugh A级，没有肝硬化患者。在我们的研究中，很大一部分患者的Child-Pugh分期为B或C期（51％）。 Child-Pugh A级和B级患者的不良事件相似，这表明即使在肝功能损害较晚的患者中也可以安全地给予免疫治疗。尽管Child-Pugh A组和B组患者的综合反应率，进展时间和无进展生存期的疗效相似，但Child-Pugh B组的OS较短，且患者的预后较差。
与使用免疫疗法作为一线或二线治疗的nivolumab和pembrolizumab2的II期试验相比，我们在近一半的患者（45％）中使用检查点阻滞剂作为第三线甚至第四线。尽管进行了强化预处理，但免疫疗法导致大约一半患者的疾病稳定。接受免疫治疗作为一线/二线治疗的患者与使用免疫治疗的患者在第三/四线治疗组的疗效和安全性相似。
在我们的队列中使用免疫疗法之前使用的大多数药剂，例如，索拉非尼，瑞格非尼等抗血管生成抑制剂。免疫疗法联合抗血管内皮生长因子（VEGF）靶向药这种结合特别有吸引力。使用lenvatinib加pembrolizumab（n = 26）和bevacizumab联合atezolizumab（n = 68）的试验研究初步数据分别为42％和34％，分别为42％和34％。
参考文献：
Programmed cell death protein-1 (PD-1)-targeted immunotherapy in advanced hepatocellularcarcinoma: efficacy and safety data from an international multicentre real-world cohort. PMID: 30980420
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