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类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以对称性、多关节炎为主要表现的慢性、全身性自身免疫性疾病，确切病因不明[1]，并且经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失，病情加重时会使患者肢体致残。在临床治疗过程中，甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是治疗RA的“金标准”药物（抑制炎症细胞增殖而达到抗炎作用）。相比近年来出现的治疗RA的各种生物制剂，MTX具有价格低廉、服用方便、安全性好等优势[1]。2021年美国风湿病学会（ACR）发布的RA诊疗指南里（以下简称2021年指南），对于未接受改善病情抗风湿药（DMARDs）的中至高疾病活动度（疾病活动评分：DAS＞3.2）患者，强烈推荐MTX单药治疗[2]。虽然指南中明确指出口服MTX是更佳的选择，但口服MTX带来的胃肠道不适仍然劝退了很多患者，并且这种不良反应的发生与MTX的剂量相关。尽管在MTX治疗期间可以补充叶酸来减少胃肠道副作用（MTX应用24h后补充叶酸5mg，在MTX剂量更大时，可考虑适当增加叶酸的剂量），这仍旧限制了口服大剂量MTX在治疗RA方面的使用。因此，当RA患者对口服MTX治疗反应欠佳时可考虑改为肠道外途径给药；而在肠道外给药途径（皮下注射、肌肉注射及静脉注射）中，皮下注射更简单易行、痛苦更小、耐受性良好且安全性相当[3]。MTX使用禁忌证包括严重的肾脏疾病、肝脏疾病、白细胞减少＜3.0×109/L、血小板减少＜100×109/L、年龄大于70岁、恶性肿瘤、妊娠或避孕不足、酗酒/吸毒史、急性或慢性感染和肺部疾病。因此在应用MTX前建议评估相关危险因素，完善血常规、肝肾功能、胸部X线片（用药前1年内）、病毒性肝炎筛查、妊娠试验等，同时需要询问患者有无酗酒吸毒史，判断患者的理解能力和依从性等情况，对于合并以上病史和理解能力不足、依从性较差的患者需根据病情酌情调整用药。2021年指南中建议患者达到目标（低疾病活动度或缓解，即DAS≤3.2）至少6个月后，再考虑减药。在2015年指南中，推荐处于疾病活动度低的患者继续DMARDs治疗，缓解期患者的DMARDs逐渐减量[4]。而在2021年指南中，针对疾病活动度低或达到缓解的患者，在缺乏关于何时以及如何最佳减量数据的情况下，提出了减量建议。2021年指南的推荐是：继续使用当前剂量＞减量＞逐渐停药＞突然停药（减量是指减少DMARDs的剂量或延长给药间隔；DMARDs的逐渐停用是指逐渐减少DMARDs的剂量，然后停药）因此，关于DMARDs是逐渐减量还是继续使用当前剂量，仍然是目前广受争议的问题。如果考虑逐渐减少皮下注射甲氨蝶呤（MTXsc）时，它本身优点（如更好的疗效、更佳的耐受性）可能会转变为缺点，那口服减药就会效果更好吗？近期，发表在Rheumatology的一篇文章关于这个问题进行了研究，专门就口服MTX和MTXsc的RA患者的1年后累积复发率进行了试验[5]。 研究表明，与口服MTX的患者相比，减少MTXsc的患者发病风险更高。1、试验人群：参与试验的RA患者的疾病控制良好，即DAS≤2.4和肿胀关节计数（SJC44）≤1。正在使用至少一种csDMARD和TNF抑制剂（TNFi）。2、方法：研究共纳入88名患者，分别有17名和71名患者接受MTXsc和口服MTX。中位病程为5.9年。两种给药途径的MTX平均剂量为每周20mg。 参与者被随机分为两组，其中一组先逐渐减少csDMARD用量，然后是TNFi，另一组则先逐渐减少TNFi的用量，然后再减少csDMARD用量。在基线时csDMARD的剂量减少一半，在3个月时减少四分之一，并在6个月时减停。参与试验的患者如果出现复发（DAS>2.4或SJC44>1），则会重新开始治疗并且每3个月会进行一次强化治疗，直到DAS≤2.4和SJC44≤1。3、结论：12个月后，减少MTXsc的患者中有53%复发，而减少口服MTX的患者中只有27%复发（p=0.037，图1A）。在复发后重新治疗3个月的患者中，分别有67%和68%的患者病情得到良好控制（p=0.93，图1A）。图A：X轴上的第一部分为随访期间复发的患者累积百分比
第二部分为从复发和重新治疗后仍有活动性疾病（DAS>2.4+/SJC44>1）的患者累积百分比
我们虽然已经知道了结论，但仍然要关注一些问题，比如：相同剂量的MTXsc比口服MTX疗效更高，或者是由于MTXsc相较于口服MTX对于患者而言有更好的耐受性。从而更加全面的看待这个结论~总之，RA患者在决定减少MTX时，应考虑给药途径不同导致的差异。由于逐渐减少MTXsc后的发病风险增加，临床上医生要更加密切地关注逐渐减少MTXsc的患者，及时控制患者发病情况，最大程度地减少疾病的复发。参考文献：
[1] 黄晶, 舒晓明, 王贵,等. 甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的作用机制[J]. 中华临床医师杂志:电子版, 2016.[2] Fraenkel L, Bathon JM, England BR,et al. 2021 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis[J]. Arthritis Care Res (Hoboken). 2021 Jun 8. doi: 10.1002/acr.24596. Epub ahead of print.[3] 温媛媛, 刘升云, 张磊. 比较皮下注射大剂量甲氨蝶呤针与口服小剂量甲氨蝶呤片治疗类风湿关节炎疗效及安全性观察[J]. 医学与哲学：B, 2012, 33(3):2.[4] Singh JA,Saag KG,Bridges SL Jr,et al.American College of Rheumatology.2015 American College of Rheumatology Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis.Arthritis Care Res(Hoboken).2016 Jan;68(1):1-25.[5] Agnes E.M. Looijen, Elise van Mulligen，et al.Tapering subcutaneous methotrexate causes more disease flares compared to tapering oral administration in established rheumatoid arthritis patients[J].Rheumatology,2022,page1-5.本文首发：医学界风湿免疫频道
