据推测,全球每年新发结核病人数约900万人,其中约300万人因没有得到有效诊断和治疗而死亡。为此,以发现这三百万人并治疗、治愈每一个人为名的宣传活动在各国展开。中国的结核病死亡率虽然有逐年下降的趋势,但其仍是死亡人数超过70/10万的“结核高等负担国家”。因此,我们需要寻求更加有效的措施来降低结核病的发病率。其中,接受生物制剂治疗的结核病患者是主要的目标人群,特别是从早期就开始使用生物制剂的类风湿性关节炎(RA)患者。
生物制剂导致结核病标准化发病率(SIR)上升
生物制剂对RA治疗的贡献很大,它可以控制疾病活动度、缓解临床症状。但是,生物制剂对免疫功能具有抑制作用,使机体容易并发感染其他感染性疾病,而结核病就是其中之一。也就是说,生物制剂会导致患者结核发病风险升高。美国的一份报告(Arthritis Rheum 2004; 50: 372-379)指出,生物制剂治疗的RA患者结核病发病风险是未用生物制剂组的10倍,而且,超过一半的结核病新发病例是由潜伏性结核感染再次活化导致。英国和法国的研究发现,使用生物制剂药物后,结核病的发病率明显升高,是普通人群的10-15倍。
注:
研究中抗TNF药物包含依那西普(ETA), 英夫利昔(INF)以及阿达木单抗(ADA)
这些报告给人们敲响了警钟,以此为契机,针对潜伏性结核感染的生物治疗对策越来越受到重视。,我们国家的结核发病率比英、法、美高近20倍,是世界上22个结核病高负担国家之一其发病人数居世界第二位,感染人数更是庞大,所以更应该引起重视。
加强潜伏性结核感染筛查,开展预防性抗痨治疗
为降低结核病的发病率,我们须采取有效的应对措施,警惕生物制剂给药导致结核病发病。特别是普通人群患病率也很高的中国绝不能大意。假如结核病发病,其危害非常大。在当今社会,结核病并非不治之症,治疗也并不困难,但是治疗时间长,容易复发,给患者造成了严重的精神和经济负担。而有时不可避免的是,RA治疗需要等到结核病被控制后才能开展。
为了防止结核病发病,我们到底应该怎么做?专家指出,正确筛选出结核病发病风险病例、有针对性的进行抗痨治疗是关键。结核发病风险病例包括潜伏性结核感染患者。具体情况可通过问诊、胸部X线、结核菌素试验(PPD)以及γ-干扰素释放试验(IGRA)等进行综合判断。结果可疑或者不明可追加CT检查,并寻求专科医生的建议;筛选结果为潜伏性结核感染需根据发病风险开始抗痨治疗。
根据病情,抗结核药物和生物制剂可同时使用
专家建议在接受生物制剂用药前进行结核感染筛查,其中γ-干扰素释放试验(IGRA)是建议检测的项目。
我国风湿科专家对生物制剂用药前的结核感染筛查就有相关建议和指南
如:
依那西普治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎的专家建议(中华内科杂志2010年6月第49卷第6期)
英夫利西单抗治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎的参考意见(中华内科杂志2012年12月第51卷第12期)
这些指南中提到生物制剂使用前,为排除活动性结核病(包括肺结核和肺外结核)及结核潜伏感染者,采用结核菌素试验(PPD)或者IFN-γ释放试验(IGRA)进行筛查。但是,在BCG疫苗接种率高的中国,PPD假阳性率高。而IGRA检查不受BCG接种影响被认为有效性更高。通过测定释放γ-干扰素的效应T细胞数量来判断受试者是否感染结核菌的T-SPOT(ELISPOT)比QFT更可靠。一方面,即使细胞释放的γ-干扰素少,T-SPOT仍可检测出结果。另一方面,对于免疫抑制人群,T-SPOT在准确性方面明显高于QFT。T-SPOT敏感性(88%)和特异性(82%)都是最高的。对T-SPOT阳性者,高度怀疑结核感染的可能,应根据发病风险给予抗结核治疗。关于生物制剂的开始时间,有时因个人原因不能等待3周。如果RA症状相当严重需尽快治疗,抗结核药物和生物制剂可同时使用。
值得注意的是,IGRA方法无法判断患者是新进结核感染还是潜伏性结核感染复发。而接触过这些患者的人均有可能感染结核。因此,为控制结核传播,对接触结核病患者的人群进行抽样检查是有必要的。但是,IGRA检测成本偏高,无法大范围应用,这要求有更简便的检测方法。日本的当间重人建议测定患者的中性粒细胞CD64。他说,CD64虽然不是结核特异性指标,但是当传染病、胶原性疾病发病时其会明显上升。如果患者中性粒细胞CD64的值越来越高,结核病可能性就越大。这样的患者应纳入作为重点监测对象。
当前,中国的结核病呈现高龄化趋势,而潜伏性结核感染患者随着年龄升高发展为活动性结核病的风险越大。另外,RA也在高龄化发展,这也就是说,需要生物制剂治疗的RA高龄患者会越来越多。因此,以生物制剂治疗的RA患者为核心,建立更加具体有效的结核病筛查和防治措施显得更加重要。
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