仅用2次小剂量甲氨蝶呤，类风湿患者命没了......

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小剂量不代表就是安全的~

甲氨蝶呤（MTX）是广谱抗肿瘤药，也是目前治疗类风湿关节炎（RA）的首选药物。抗肿瘤需要大剂量（1000mg以上），不良反应明显。治疗RA用小剂量（7.5～25mg），不良反应较轻。但本例小剂量（10mg）按时只服了2次，结果命没了。

到底发生了什么？

有多少教训要牢记？

▌ 案例回顾

患者，女，72岁，因RA疼痛加重就诊。医生处方口服MTX 10mg／周，合用塞来昔布0.2g qd，羟氯喹0.2g bid，叶酸5mg qd，强的松10mg，qd。患者于第1周内出现发热、乏力、全身皮疹、口腔溃疡等症状，未引起重视。第2周时患者肢体乏力和口腔溃疡加重，检验结果显示：血常规RBC 3.34×10¹²/Ｌ，Hb 109g/Ｌ，WBC 5.6×10⁹/Ｌ，血小板（PLT）109×10⁹/Ｌ，尿常规示葡萄糖（＋），蛋白（＋＋），隐血（＋－），白细胞（＋＋＋）；血钾3.96mmol/Ｌ，ALT 19.9Ｕ/Ｌ，Cr 136.6μmol/Ｌ。

患者共服用MTX 2次，之前未有MTX用药史。患者RA病史23年，长期外地邮购“风湿骨友灵胶囊”自服；糖尿病史12余年，不规范治疗，且血糖控制不佳。25年前行甲状腺瘤切除术，无药物过敏史。

▌ 治疗经过

入院后，患者神志清、乏力、低热。血象提示血细胞计数较之前严重降低，其中WBC 0.3×10⁹/Ｌ，PLT 62×10⁹/Ｌ。胸部CT：左肺多发类圆形磨玻璃样影，考虑肺内真菌性感染可能。两肺下叶基底段慢性炎性病变，部分支气管痰栓形成。肾功能：BUN 12.9mmol/Ｌ，Scr 103μmol/Ｌ。

处理：

①抗感染：先后使用包括注射用亚胺培南西司他丁钠、万古霉素、醋酸卡泊芬净、头孢哌酮舒巴坦等抗菌药；

②防治出血：酚磺乙胺、氨甲苯酸；

③升血细胞：重组粒细胞集落刺激因子、甲强龙；

④营养支持：人血免疫球蛋白、脂肪乳、氨基酸等；

⑤其他：胰岛素、奥美拉唑、氯化钾、醒脑静等。

虽经积极救治，血白细胞一度升至17.9×10⁹/Ｌ，但临床症状持续恶化：发热、肾功能恶化、血压下降，逐渐出现意识障碍，最后病危。家属要求出院，共住院2周。出院后不久死亡。

用药分析

1

患者本身因素加剧了MTX的毒性，应减量服用

 

本例患者年龄72岁，属于高龄，糖尿病史12余年且血糖控制不佳，有糖尿病肾病和常年服用激素类药物史。随着年龄增长，肾功能减退，从而导致排泄减缓，造成体内药物蓄积，是老年患者引起严重不良反应的常见原因。

对于有肾功能不全的患者，应采用低于常规剂量MTX。一旦出现严重副作用，应即刻停药。对有明显危险因素的患者，应先试验性用药5mg后，看反应结果再决定是否能安全应用。本例治疗中没有做到这些。第一次服药后就出现了不良反应，但没有停药，而且又服了第二次。

2

患者本身免疫功能较差，应用MTX后“雪上加霜”

小剂量的MTX主要表现为免疫抑制作用，故长期使用可能会增加感染的发生率。而本例患者系短期服用MTX，死因是骨髓严重抑制后机体免疫机能下降而临床继发感染，同时患者本身为12余年糖尿病，血糖控制不佳，身体免疫功能本来就较差。患者虽经积极治疗，通过使用重组粒细胞集落刺激因子和积极抗感染治疗，白细胞有所回升，但也无济于事，提示患者个体因素对MTX致严重骨髓抑制的救治成功与否起到关键作用。

以上1、2两条说明本例患者治疗中MTX的选药适宜性方面是欠妥的。

3

对高敏患者缺乏警惕性

 

MTX的不良反应主要为明显的骨髓抑制，表现为白细胞和血小板减少。国内外MTX治疗RA多采用小剂量每周1次（7.5～25mg）的给药方法，大部分接受小剂量MTX治疗的患者均表现出良好的耐受性。但不同患者对于MTX的敏感性及耐受性存在明显个体差异，文献显示，少数患者对MTX存在高敏，导致严重不良反应的发生，极少数患者短期小剂量使用即可出现，甚至死亡[1-3]。本例属于这种情况。

因此，MTX服药初始阶段定期检查白细胞水平是必要的。本例患者若能在第1次服用MTX后就及时检测白细胞水平，及时发现，及时停药和采取相应干预措施，就有可能避免严重不良反应的发生。

4

塞来昔布可增加MTX体内的蓄积 

塞来昔布属于非类固醇药，也常和MTX联合应用于治疗RA。但对MTX存在高敏的患者，应考虑到两者的体内互相作用所带来的风险。非类固醇药能减缓MTX的排泄，竞争性抑制肾小管分泌MTX的功能，而且还可通过抑制前列腺素合成导致肾血流量减少，从而延缓MTX的排泄而增加MTX的体内蓄积。

5

羟氯喹+MTX骨髓抑制作用增强？

研究发现羟氯喹是MTX治疗RA诱发转氨酶升高的一个保护因素，即羟氯喹与MTX联合治疗RA时，可减少因MTX引起肝脏不良反应的发生率。羟氯喹最常见的不良反应为眼部不适、肿胀等，少数发生白细胞减少的情况多见于用药后期，且通常症状较轻，而短期使用造成骨髓严重抑制的情况尚未有报道。

但在羟氯喹合并服用MTX的情况下，对骨髓的抑制作用是否会增强，有待进一步的研究。

6

对抗MTX骨髓抑制可选甲酰四氢叶酸或亚叶酸钙

 

MTX是一种二氢叶酸还原酶抑制剂，其抗肿瘤机理及骨髓抑制机理都与体内叶酸代谢有关。对抗其严重骨髓抑制时应及时给予甲酰四氢叶酸或亚叶酸钙，以免贻误抢救时机。但本例治疗中没有选用这类制剂。

此外，MTX治疗RA常见不良反应还有肝毒性、胃肠道反应、皮肤反应及肺毒性，其应对方法可参考相关文献。

小结：

不难看出，MTX治疗RA发生严重不良反应的相关因素很多，如患者高龄、糖尿病、肾功能不全、高敏性、合并用药、用药过程的严密监测、及时停药和解毒药物的正确选用等等。这些如果都注意到了，才能做到合理用药、安全用药。

（特别提醒：本文案例中患者长期从外地自购“风湿骨友灵胶囊”服用，经药检部门验证，此药是含有激素的假药。患者长期服用这种含有激素的假药，可能造成免疫功能低下，与患者最终感染死亡有一定关系。因此提醒患者，购药一定要到正规医院或药店，并要看清“国药准字”批文，切不可不经医生处方，私自外购药品服用，一旦购服假药，悔之晚矣！）

参考文献：

[1]马志敏，邓丽丽，罗彦玲．甲氨蝶呤致骨髓抑制1例[J]．中国药学杂志，1999，34(3)：194．

[2]周惠琼，吴东海，马丽．短期小剂量甲氨蝶呤导致严重不良反应临床分析[J]．中华风湿病学杂志，2002，6(2)：135-138．

[3]马丽，林冰，赵孟君，等．小剂量甲氨蝶呤致严重不良反应一例[J]．中华风湿病学杂志，2000，4(1)：61．

[4]王旻晋，武永康，林辉．甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的不良反应及应对措施[J]．华西医学，2013，28(6)：940-943．

[5]李林泉，甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎常见不良反应[J].中国现代药物应用，2013，7（18）135-136.

[6]孟拥军，朱蓓德.1例甲氨蝶呤致临床死亡的用药分析[J].药学实践杂志，2014，32（5）：396-397.

本文首发：医学界风湿免疫频道

本文作者：常怡勇

本文审核：常怡勇副主任药师

责任编辑：卡带

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