二战时期，德军特战队员时常身着美军制服，操着一口流利的英语混入盟军腹地，让对手因敌友难辨而蒙受惨重损失。无独有偶，在人体内，狡猾的癌细胞也会利用各种伎俩骗过免疫系统，让这道重要的防御屏障失去作用，形同虚设。
如何才能精准找到癌细胞，将它们“绳之以法”？坐落于美国加州爱莫利维尔的Gritstone Oncology公司给出了一个响亮的答案——RNA癌症疫苗。通过靶向肿瘤特异性新抗原（tumor specific neoantigen，TSNA），他们希望能够引导免疫系统对癌细胞展开精准攻击。在今天的这篇专访里，药明康德内容团队与Gritstone Oncology公司研究执行副总裁兼首席科学官Karin Jooss博士进行了一次深入的交流，她分享的这种疫苗的开发故事，为我们带来了有益的借鉴与启示。
▲Gritstone Oncology公司研究执行副总裁兼首席科学官Karin Jooss博士
靶向肿瘤特异性新抗原
所谓癌症疫苗，是通过利用与肿瘤细胞有关的抗原，来唤醒人体针对癌症的免疫反应，长久以来，这类疫苗一直是人类击败癌症的一大梦想。不过，抛开热闹非凡的表象，它们在临床研究中的表现大多乏善可陈，不仅疗效平平，不良反应也是屡见不鲜。究其原因，很多时候是因为所选择的肿瘤抗原在正常细胞上也有表达（尽管表达水平相对较低）：一方面，这些抗原所引发的免疫反应可能导致自身免疫异常，产生严重的副作用；另一方面，作为自身起源的抗原，免疫系统对其往往具有一定的耐受性，未必能激发有效的反应。就这样，由于在一开始便埋下了失败的隐患，最后屡屡落得个折戟沉沙的结局。
随着对肿瘤的认识日益加深，研究人员发现，在不同患者的不同肿瘤上，会出现具有高度特异性的新抗原（neoantigen）。这带给人们一种启示，如果能够靶向这些新抗原开发免疫疗法，就有可能对癌症患者进行有效治疗，同时避免其他正常细胞无辜躺枪。顺着这条思路，Gritstone把目标投向了肿瘤特异性新抗原（TSNA）。
不过，在开发靶向TSNA的疫苗之前，Gritstone首先得解决一道难题——在肿瘤细胞中，只有少量DNA突变会转化为新抗原，而想要凭借常规技术来精准预测肿瘤特异的新抗原，其工作量之大，恐怕只能指望“子子孙孙无穷匮也”才能完成。作为应对之策，Gritstone开发出了专有人工智能平台——EDGETM。有了这件“法宝”，就能从海量的人类肿瘤数据中挖掘出新抗原相关信息。
在EDGETM的加持下，Gritstone已经打造出了两款候选免疫疗法产品，第一款名为GRANITE-001，这是一款个体化癌症疫苗，已经获得FDA快速通道资格，用于治疗微卫星稳定型转移性结直肠癌（MSS CRC）患者。第二款名为SLATE-001，这款即用型癌症疫苗针对的是具有常见肿瘤新抗原的特定患者亚群。
以GRANITE-001为例，这款疗法先从患者体内获取活检组织，对肿瘤进行测序，然后利用EDGETM人工智能平台对TSNA进行预测，并基于这些新抗原设计出一个连续的致敏/增强（prime/boost）免疫反应的方案——“致敏”是基于一种腺病毒载体，这种载体已被证明对人体具有强免疫原性；“增强”则通过“自我扩增mRNA”（samRNA）载体来实现。
图片来源：Gritstone Oncology 公司官网
Karin Jooss博士进一步解释了samRNA载体的作用机制，“这种载体包含的mRNA编码选定的靶点抗原（如TSNA）和RNA聚合酶。在被注入肌肉并被宿主细胞摄取后，RNA被翻译成蛋白质，而RNA聚合酶则开始复制最初注入的mRNA，大幅扩增其在细胞内的数量。这导致大量靶点抗原的产生。在RNA复制的过程中，这些RNA结构相对于正常细胞而言是'异类’，向周围的免疫细胞发出强烈的危险信号，引发早期的免疫反应（先天免疫反应）。而在免疫刺激环境中，大量抗原的存在会引起抗原特异性T细胞反应，即适应性免疫反应。”
2019年12月，Gritstone在ESMO IO大会上宣布， GRANITE和SLATE在1期临床试验中取得了积极的免疫原活性和安全性数据。在低剂量患者组中获得的初步结果表明，两款疫苗不但具有良好的耐受性和安全性，还可以快速、稳定地激活新抗原特异性CD8阳性T细胞，并且扩增已有的T细胞。
▲Gritstone Oncology公司的研发管线（图片来源：Gritstone Oncology公司官网）
挖掘RNA技术新力量
Gritstone癌症疫苗的一大亮点便是对RNA技术的运用。2018年8月，Alnylam Pharmaceuticals的Onpattro获得FDA批准，成为首个上市的RNAi治疗药物，提醒人们RNA技术所孕育的巨大潜力。Karin Jooss博士指出，与基于DNA的疗法相比，基于RNA的疗法具有如下优势：
流程相对简单，递送至细胞质后，可立即作为蛋白质生产的模板
可对RNA进行工程改造，实现自我扩增，提升用于翻译的RNA模板的数量，增强其功效
获得治疗益处所需的核酸量可能大大减少
可以实现瞬时的剂量依赖性蛋白表达，避开了将治疗性DNA整合到患者基因组中的风险
Karin Jooss博士认为， RNA虽不如DNA稳定，但可以通过化学方法改善其稳定性。她乐观地表示，尽管RNA技术（如samRNA、mRNA、siRNA和反义寡核苷酸）尚处在起步阶段，还有很多未知领域等待探索，但它们可以靶向更多的新靶点，且具有成本优势，有望在五年内成为主要的治疗手段之一。
尽管前景可期，但Karin Jooss博士同样指出，想要更有效地进行药物开发，RNA技术还需要不断地完善和提高，她给出了几个需要改进的地方：
需要更快速、更直接地合成RNA，而无须借助DNA中间体和转录步骤
提高设计和合成高纯度mRNA的能力，以最大限度地减少mRNA对免疫系统的不良激活，使其在靶细胞中的效力最大化
进一步改进递送技术，保护mRNA免受细胞外酶或其他导致其降解的不良环境的伤害
优化制造工艺，规范化生产流程，促进mRNA的规模化生产，以用于临床开发
尾声
借助新技术的力量，Gritstone的创新癌症疫苗迈出了临床转化的重要一步。我们有理由相信，随着临床数据的不断积累与丰富，这一治疗方法将会适用于更多的癌种，取得更为辉煌的成就，在人类攻克癌症的历程中留下浓墨重彩的一笔。
我们期待，在不远的将来，Gritstone和它的科学同伴们能为全球患者带来真正的福音！
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