本周和信肾事“学术资讯”板块与大家分享的内容是由四川大学华西医院肾内科赵宇亮老师带来的《常染色体显性多囊肾治疗的研究进展》。
常染色显性多囊肾（ADPKD）是终末期肾脏病（ESRD）的常见病因。不同ADPKD患者个体之间临床经过差异极大，部分患者终生不进入ESRD，而部分患者则进展相对迅速。ADPKD患者肾功能和总肾脏体积（TKV）关系密切，除常规的降血压、降尿蛋白治疗之外，近年来控制TKV增速的治疗亦取得了可喜的进展。对于无症状ADPKD患者的早期治疗可能会增加患者负担，但如能有效减慢囊肿生长速度、延缓进入透析时间甚至避免透析，无疑将极大改善患者生存质量。本文将简要介绍ADPKD治疗的进展。
一般治疗 血压控制
在ADPKD患者中，开始出现高血压的平均年龄为31岁。随着囊肿负荷的增加，肾内缺血激活了RAAS系统，引起血管收缩和水钠潴留。ADPKD患者高血压的初始治疗为控制体重、适度运动以及清淡饮食等生活方式的调整，并排除其他继发性高血压的病因。ACEI/ARB类降压药物对于ADPKD相关高血压的治疗效果良好。HALT–PKD 系列研究发现大部分ADPKD患者单用ACEI即可将血压控制到较理想的水平（然按照KDIGO指南的建议目标进行治疗[5]。
尿蛋白控制
有研究发现对于肌酐清除率>60ml/min的ADPKD患者，超过50%者伴随有中等程度的蛋白尿（ACR 30–300 mg/g）[6]。CRISP 队列研究提示高ACR和高TKV及较低的eGFR相关[7]。TEMPO 3:4研究也显示较高的基线ACR和较快的肾功能恶化相关[6]。虽然目前尚缺乏降低蛋白尿可延缓ADPKD患者进入ESRD时间的直接证据，但较高的ACR无疑是CKD进展的危险因素。因此在使用RAAS抑制剂控制血压的同时，ACR也无疑是一个潜在的治疗目标。
饮食调整
CKD患者需避免高钠饮食，KDIGO指南建议CKD患者每日摄入钠不超过2g[3]。ADPKD患者由于高血压和RAAS激活的普遍存在，更需要采取低钠饮食的策略。支持ADPKD患者限钠的最重要证据来自于HALT–PKD研究的事后分析，升高的24h尿钠排泄量和TKV增加及eGFR下降有关[2, 8]。
目前尚缺乏研究蛋白摄入与ADPKD预后关系的实验，但KDIGO指南推荐CKD患者每日蛋白质摄入不超过1.3g/kg，对于eGFR ㎡ 者更应严格限制到0.8 g/kg以下[3]。在一项纳入10个随机对照实验的荟萃分析中（研究对象为非糖尿病的CKD患者，其中四分之一为ADPKD患者），低蛋白饮食能够改善患者预后[9]。
ADPKD患者体内血管加压素水平较高，通过增加饮水量降低血管加压素浓度是治疗ADPKD的可能措施，且被证实安全性及耐受性良好[10]。1项纳入34例ADPKD患者的观察性研究发现，经过一年的水化治疗，大剂量饮水组（每天2.8 升）在TKV和eGFR方面和小剂量组（每天1.4 升）无显著差异[11]。有学者主张在eGFR >30ml/min/1.73 ㎡、无容量负荷过重风险、无其他影响渗透压因素的ADPKD患者中增加水摄入量，并将尿渗透压控制在250 mosm/kg H20以下[5]。
抑制囊肿生长 托伐普坦
托伐普坦是高度选择性的血管加压素V2受体拮抗剂。在纳入1445例肌酐清除率>60 ml/min、TKV >750 ml的ADPKD患者的TEMPO 3:4试验中，经过3年的随访，托伐普坦组患者TKV增长的速度相较于安慰剂组降低约40%，每年eGFR下降幅度也由3.70 ml/min/1.73 ㎡降低为2.72 ml/min/1.73 ㎡ 。托伐普坦组在肾区疼痛、血尿、泌尿系感染等方面具有优势，但更易引发多尿、烦渴以及转氨酶升高等不良反应[12]。托伐普坦已经在日本、加拿大、韩国、瑞士等国获批上市用于治疗ADPKD，ERA–EDTA和加拿大指南已经加入了托伐普坦治疗ADPKD的相关推荐，建议在18–50岁、eGFR >45ml/min/1.73 ㎡、eGFR迅速下降的患者群体中使用托伐普坦。正在进行的REPRISE试验将会为托伐普坦治疗ADPKD提供更多临床数据。
他 汀
他汀能降低CKD患者心血管事件发生率[3]。动物研究显示ADPKD模型动物服用他汀后肾血流量增加、肾小球一氧化氮合成增加、炎症水平下降。小样本临床研究亦显示他汀能够改善ADPKD患者炎症指标、肾实质血流以及内皮细胞功能。一项纳入110例青少年ADPKD患者、随访周期为3年的随机对照研究发现普伐他汀能降低TKV的增速[13]。然而，另一个为期2年纳入49例患者的开放性研究发现普伐他汀组和安慰剂组之间在eGFR下降及蛋白尿水平方面并无差异[14]。HALT–PKD研究的事后分析（ post hoc analysis）也得出了同样的阴性结论。从上述研究可以发现，ADPKD患者服用他汀可能获益，但仍需更多证据予以佐证。鉴于CKD患者本身较高的心血管事件发生率，ADPKD患者中他汀的使用应更为积极，尤其是合并血脂异常的患者。
生长抑素类似物
生长抑素类似物（如奥曲肽）在多囊肾合并多囊肝的患者中展现出治疗前景。一项纳入3个小样本随机对照研究的系统评价发现生长抑素类似物在3年的随访中使TKV增幅降低9%、eGFR无明显变化，而肝脏总体积每年下降5%[15]。生长抑素类似物可能增加囊肿感染率，是需要引起重视的不良反应[16]。目前学界尚不建议在不合并多囊肝的ADPKD患者中使用生长抑素类似物[5]。
mTOR抑制剂
目前已有5项随机对照研究涉及mTOR抑制剂（西罗莫司、依维莫司）对ADPKD的治疗。尽管在动物模型中展现出较好的治疗效果，针对mTOR抑制剂临床试验的荟萃分析未能发现其在TKV和eGFR方面的获益[15]。mTOR抑制剂的不良反应包括口炎、足细胞病变、蛋白尿以及肾脏毒性。由于mTOR抑制剂的药物代谢个体差异较大，给药剂量难以把握。目前尚不推荐mTOR抑制剂应用于治疗ADPKD。
其他药物
其他药物也被尝试应用于ADPKD，如酪氨酸激酶抑制剂（bosutinib, tesevatinib）、二甲双胍、吡格列酮、螺内酯、烟酰胺等。以MicroRNA-17和MicroRNA-21为靶向的寡核苷酸治疗已分别进行临床前实验和I期临床试验[5]。
小 结
ADPKD易于诊断、难于治疗。作为CKD的一种重要病因，ADPKD的治疗既遵循控制血压、降低尿蛋白、低钠低蛋白饮食等一般规律，又存在独特的病种特征。抑制囊肿生长是ADPKD病因治疗的关键环节。托伐普坦、他汀、生长抑素类似物、mTOR抑制剂等诸多药物展现出延缓TKV增加的治疗前景，但确切治疗效果和不良反应都有待临床实验的进一步观察验证。针对MiR-17和MiR-21的靶向治疗则从基因层面为ADPKD提出了新的治疗角度。
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