【文献快递】（美国神经外科医师协会）成人脑转移瘤治疗循证指南

1.《Neurosurgery》杂志 2019 年1月9日在线发表Jeffrey J. Olson， Steven N. Kalkanis, 和 Timothy C. Ryken,撰写的综述《（美国神经外科医师协会）治疗成人脑转移瘤的系统评价和循证指南:介绍和方法Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines for the Treament of Adults With Metastatic Brain Tumors:Introduction and Methods.》

背景:神经外科医师协会于2010年首次发表了《成人脑转移性瘤治疗的系统评价和临床实践循证指南systematic review and evidence-based clinical practice parameter guidelines for the treatment of adults with metastatic brain tumors 》。该指南发表已有一段时间，现根据此后发表的文献更新这一系列指南。

目的:这些指南的目的是建立在会有规律地遇到的临床情况的所有常见的诊断和治疗模式中的脑转移瘤的最佳循证管理。  

方法:采用全脑放疗、外科手术、立体定向放射外科治疗、化疗、预防性抗癫痫药物、类固醇、多发性脑转移瘤具体实例、新兴和临床研究性治疗等方法对脑转移性瘤的治疗进行文献检索，回答多学科写作小组共同设计的问题。

结果:提出了建议，其强度与现有文献数据的质量有关，从而形成了基于循证证据的指南。重要的是，对文献数据的不足和偏见得到了解决，为今后研究和改进脑转移瘤的管理提供了指导。

结论:本指南旨在评估脑转移瘤治疗的最新临床相关证据。它们为这种管理的现有证据基础设定了一个基准，同时也突出了未来基础和临床研究的重要关键领域，特别是那些无法制定建议的主题。

完整指南见：

 https://www.cns.org/guidelines/guidelines-treatment-adults-metastatic-brain-tumors/chapter_1

2.《Neurosurgery》杂志 2019 年1月9日在线发表Brian V. Nahed, Christopher Alvarez-Breckenridge, Priscilla K. Brastianos, 等撰写的综述《（美国神经外科医师协会）应用手术治疗成人脑转移瘤的作用的系统评价和循证指南Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on the Role Surgery in the Management of Adults With Newly Diagnosed Metastatic Brain Tumors.》

目标人群:这些建议适用于新诊断的脑转移瘤的成人患者，不包括放射敏感性肿瘤组织学。

新诊断的脑转移瘤的外科治疗

问题:新诊断的脑转移瘤患者是否需要手术、立体定向放射外科治疗(SRS)或全脑放射治疗(WBRT)?

建议:

循证1级:推荐手术+ 全脑放疗（WBRT）作为表现状况良好，且颅外病变有限的单发脑转移瘤患者的一线治疗，可延长总体生存以及中位生存，和改善局部控制。

循证3级:推荐手术+ 立体定向放射外科治疗（SRS），为脑转移瘤患者提供生存获益。

循证3级:多模式的治疗包括手术+ 全脑放疗（WBRT） + 立体定向放射外科治疗（SRS）推量(boost)或将手术+ 全脑放疗（WBRT）推荐作为 全脑放疗（WBRT）+立体定向放射外科治疗（SRS）的替代方案，以提供总体生存和局部控制获益。

脑转移瘤的手术和放射治疗

问题:新诊断的脑转移瘤患者是否应该接受手术切除，然后再进行全脑放疗（WBRT）、立体定向放射外科治疗（SRS）或这些多模态方式的另一种组合?

建议:

循证1级:对于单发脑转移瘤患者，手术+ 全脑放疗（WBRT）治疗优于单纯全脑放疗（WBRT）治疗。

循证3级:手术+立体定向放射外科治疗（ SRS）被推荐为单纯立体定向放射外科治疗（SRS）的替代方案，以提高总体生存。

循证3级:建议将单纯立体定向放射外科治疗（SRS）等同视为手术+ 全脑放疗（WBRT）。

目标人群:这些建议适用于诊断为复发的、非放射敏感性的脑转移瘤的成人患者。

复发性脑转移瘤的手术治疗

问题:复发性脑转移瘤患者是否需要手术切除?

建议:

循证3级:建议开颅手术治疗初次手术或立体定向放射外科治疗（SRS）后的颅内复发。

手术技巧与复发

手术技术(整块切除或分块切除)是否影响复发?

建议:

循证3级:在切除单发脑转移瘤时，相对于分块切除，建议整块切除肿瘤，减少术后发生软脑膜转移的风险。

问题B:手术切除的范围(全切除或次全切除)是否影响复发?

建议:

循证3级:在递归划分算法分析法I级 （recursive partitioning analysis Class I ）的患者中，建议全切除而非次全切除，以提高总体生存，延长复发时间。

https://www.cns.org/guidelines/guidelines-treatment-adults-metastatic-brain-tumors/chapter_2

3.《Neurosurgery》杂志 2019 年1月9日在线发表Gaspar LE , Prabhu RS , Hdeib A ,等撰写的综述《（美国神经外科医师协会）全脑放射治疗成人新诊断的脑转移瘤的作用的系统评价和循证指南Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on the Role of Whole Brain Radiation Therapy in Adults With Newly Diagnosed Metastatic Brain Tumors.》（doi: 10.1093/neuros/nyy541 .）

目标人群:新诊断的脑转移瘤(大于18岁)成年患者。

问题:如果使用全脑放疗(WBRT)，是否有最佳的剂量/分割方案?

建议:

循证1级:建议采用标准的全脑放疗（WBRT）剂量/分割方案(即，10次分割30Gy或39 Gy10的生物等效剂量[BED])，因为改变剂量/分割方案不会导致中位生存或局部控制出现显著差异。

循证3级:考虑到对神经认知的影响，建议只有在表现状况不佳或预期生存时间较短的患者中，才采用每次分割剂量较高的的计划(如5次分割，20Gy)。

循证3级:对于4处以上的脑转移瘤患者，全脑放疗（WBRT）可以提高无进展生存。

问题:肿瘤组织病理学或分子状态对使用全脑放疗（WBRT）的决定、使用的剂量分割方案及其治疗结果会有什么影响?

建议:没有足够的证据支持任何基于组织病理学的特定剂量/分割方案的选择。分子状态可能会影响亚组患者延迟全脑放疗（WBRT）的决定，但没有足够的资料做出更明确的推荐。

问题:除了生存结果，全脑放疗（WBRT）的神经认知后果是什么，以及可以采取哪些步骤来最小化的神经认知后果?

建议:

循证2级:对患者脑转移瘤≤4处，根据其大小和位置适合局部治疗的，由于全脑放疗的神经认知毒性，建议不进行全脑放疗，进行局部治疗(手术或立体定向放射外科治疗）。

循证2级:考虑到神经认知毒性与全脑放疗（WBRT）总剂量和每次分割的剂量的增加有关，不建议全脑放疗的剂量超过 10次分割30Gy的剂量或生物等效剂量，除非患者表现状况欠佳或预期生存时间较短。

循证2级:如果预防性颅脑照射(PCI)是防止对肺小细胞癌脑转移,推荐全脑放疗的剂量为25 Gy /10次分割方案,因为这会与神经认知下降有关,患者应该在被告知这种风险的同时他们建议可能的生存利益。

循证3级:接受全脑放疗（WBRT）的患者(已有脑转移瘤或作为预防性照射PCI的患者)应服用6个月的美金刚（memantine），以延缓、减轻或预防相关的神经认知毒性。

问题:与单纯手术切除或放射外科治疗相比，手术切除或放射外科治疗后增加全脑放疗（WBRT）是否能改善无进展生存或总体生存的结果?

建议:

循证2级:表现状况在0 - 2级患者有最多4处脑转移瘤的患者不推荐进行全脑放疗（WBRT），因为与单纯手术切除或放射外科治疗相比，使用全脑放疗（WBRT）可提高颅内无进展生存期，但不能提高总体生存期。

循证2级:表现状况在0 - 2级的脑转移瘤患者，目标是神经认知毒性最小化，而不是无进展生存期和总生存期最大化，建议不进行全脑放疗，采取局部治疗(手术或放射外科治疗)。

循证3级:与单独手术切除或放射外科治疗相比,超过4处的脑转移瘤患者，不建议增加全脑放疗，除非转移瘤的体积超过7 cc，或有超过15处的脑转移瘤,或转移瘤的大小或位置不适合手术切除或放射外科治疗。

完整的指南见

https://www.cns.org/guidelines/guidelines-treatment-adults-metastatic-brain-tumors/chapter_3.

4.《Neurosurgery》杂志 2019 年1月9日在线发表 Graber JJ , Cobbs CS , Olson JJ .撰写的综述《（美国神经外科医师协会）应用立体定向放射外科治疗成人脑转移瘤的系统评价和循证指南Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on the Use of Stereotactic Radiosurgery in the Treatment of Adults With Metastatic Brain Tumors.》（doi: 10.1093/neuros/nyy543.）

 目标人群:这些建议适用于成人患者的新发或复发的单发或多发实质性脑转移瘤。

问题1:与其他治疗方式相比，新诊断的转移性脑肿瘤患者是否应该接受立体定向放射外科治疗（SRS）?

建议:

循证3级:在单发转移瘤中，当手术切除可能导致新的神经功能障碍，且肿瘤体积和位置不太可能与周围结构的放射性损伤相关时，推荐立体定向放射外科作为手术切除的替代方案。

循证3级:若与患者的总体目标一致，当可能合理预期在短期内缓解局部症状和改善功能性生活质量，立体定向放射外科应该被认为是一个有效的辅助治疗方法，支持对某些脑转移瘤患者进行姑息性治疗。

问题2:开颅手术切除脑转移瘤后的立体定向放射外科治疗的作用是什么?

建议：

循证3级:开颅手术切除单发脑转移瘤后，应用立体定向放射外科治疗降低局部复发率。

问题3：单纯使用立体定向放射外科治疗1 - 4处脑转移瘤患者的作用是什么?

建议:

循证3级:对于单发脑转移瘤患者，应给予立体定向放射外科治疗以降低局部进展的风险。

循证3级:对于2-4例脑转移瘤患者，当累计的体积< 7ml时，建议采用立体定向放射外科进行局部肿瘤控制，而不是全脑放疗。

问题4:单纯使用立体定向放射外科治疗4处以上的脑转移瘤患者的作用是什么?

建议:

循证3级:建议对累计体积< 7 mL的4个以上转移灶患者，单纯使用立体定向放射外科治疗，提高中位数总体生存率。

完整指南见:

https://www.cns.org/guideines/guideines-treates-cmetastaticbraintumors/chapter_4。

5.《Neurosurgery》杂志 2019 年1月9日在线发表Sherman JH , Lo SS2 Harrod T , 等撰写的综述《（美国神经外科医师协会）应用化疗治疗成人新诊断的脑转移瘤的作用的系统评价和循证指南Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on the Role of Chemotherapy in the Management of Adults With Newly Diagnosed Metastatic Brain Tumors.》. （doi: 10.1093/neuros/nyy544.）   

问题1:脑转移瘤患者是否应该接受全脑放疗(WBRT)之外的化疗来治疗脑转移瘤?

目标人群:这一建议适用于新诊断的可接受化疗和放疗的脑转移瘤成人患者。

建议:

循证1级:不推荐在全脑放疗（WBRT）后常规化疗治疗脑转移瘤。循证3级:对于三阴性的乳腺癌患者，建议常规使用全脑放疗（WBRT）加替莫唑胺治疗。

问题2:脑转移瘤患者除了接受立体定向放射外科治疗(SRS)外，还应接受化疗吗?

建议:

循证1级:不建议在立体定向放射外科治疗后常规化疗。循证2级:建议立体定向放射外科治疗结合化疗提高肺腺癌患者的总生存率和无进展生存率。

问题3:脑转移瘤患者是否应单独接受化疗?

建议:

循证1级:不推荐单独使用细胞毒性化疗治疗脑转移瘤，因为它不能提高患者的总体生存率。

完整的指南见

https://www.cns.org/guidelines/guidelines-treatment-adults-metastatic-brain-tumors/chapter_5

6.《Neurosurgery》杂志 2019 年1月9日在线发表Ammirati M , Nahed BV  Andrews D , 等撰写的综述《（美国神经外科医师协会）治疗成人多发脑转移瘤的治疗选项的系统评价和循证指南Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on Treatment Options for Adults With Multiple Metastatic Brain Tumors.》.( doi: 10.1093/neuros/nyy548.)  

目标人群:这些建议适用于新诊断的多发性(1个以上)脑转移瘤的成人患者。

问题1:在什么情况下应建议全脑放射治疗，以改善肿瘤控制和多发脑转移瘤患者的生存?

建议:

循证2级:建议在立体定向放射外科手术中增加全脑放射治疗，以改善局部和远处的控制，同时要考虑到神经认知结果恶化的可能性，而且不太可能对总体生存率产生重大影响。

问题2:在什么情况下，需要推荐立体定向放射外科治疗来改善多发性脑转移瘤患者的肿瘤控制和生存?

建议:

循证1级:对于2 - 3处不适合手术治疗的脑转移瘤患者，不建议在全脑放疗的基础上增加立体定向放射外科治疗，以提高患者的生存率。除此之外，单纯使用全脑放疗。

循证3级:对于累积体积小于7cc的4处以上的脑转移瘤，建议仅使用立体定向放射治疗，以提高患者的中位总生存期。

问题3:在什么情况下应该推荐手术来改善多发性脑转移患者的肿瘤控制和生存?

建议:

循证3级:对于多发性脑转移瘤患者，在不引起新的神经功能缺损的情况下，和在神经系统以外的肿瘤得到控制的情况下，出现肿块占位效应引起症状，建议进行肿瘤切除。

完整指南见

https://www.cns.org/guidelines/guidelines-treatment-adults-metastatic-brain-tumors/chapter_6.

7..《Neurosurgery》杂志 2019 年1月9日在线发表Ryken TC , Kuo JS , Prabhu RS ,等.撰写的综述《（美国神经外科医师协会）应用类固醇药物治疗成人脑转移瘤的系统评价和循证指南 Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on the Role of Steroids in the Treatment of Adults With Metastatic Brain Tumors.》（）doi: 10.1093/neuros/nyy546.）

问题:与单纯支持治疗或其他治疗相比，类固醇能否改善脑转移瘤患者的神经症状和/或生活质量?如果使用类固醇药物，应该用多少剂量?

目标人群:这些建议适用于被诊断为脑转移瘤的成年人。

类固醇治疗与不使用类固醇治疗的比较:

没有足够的证据对没有肿块占位效应的无症状脑转移瘤患者这出治疗建议。

脑转移瘤患者有与肿瘤占位效应相关的轻微症状，循证3级:建议使用皮质类固醇激素暂时缓解与颅内压升高和脑转移瘤继发脑水肿相关的症状。对于有脑转移瘤症状的患者，建议地塞米松开始剂量为4 - 8毫克/天。

脑转移瘤患者存在与肿块占位效应相关的中度至重度症状。循证3级:建议使用皮质类固醇激素暂时缓解与颅内压升高和脑转移瘤继发水肿相关的症状。如果患者表现出与颅内压升高一致的严重症状，建议考虑更高剂量，如16毫克 /天或更多。

类固醇的选择:

循证3级:有证据表明，如果使用皮质类固醇激素，地塞米松是最好的药物。

皮质类固醇激素给药持续时间：循证3级:如果给予皮质类固醇激素，应根据个体化治疗方案，充分了解皮质类固醇激素治疗的长期后遗症，尽快逐渐减少皮质类固醇激素的使用，但不应过快超过临床的耐受性。由于符合系统平均资格标准的研究(2)数目非常有限，因此，只能根据这种方法提出这些建议。

完整指南见

https://www.cns.org/guidelines/guidelines-treatment-adults-metastatic-brain-tumors/chapter_7.

8 .《Neurosurgery》杂志 2019 年1月9日在线发表Chen CC , Rennert RC , Olson JJ .撰写的综述《（美国神经外科医师协会）应用预防性抗惊厥药物治疗成人脑转移瘤的系统评价和循证指南Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on the Role of Prophylactic Anticonvulsants in the Treatment of Adults with Metastatic Brain Tumors. 》。（doi: 10.1093/neuros/nyy545.）

 目标人群:实质性脑转移瘤的成年患者，没有出现过癫痫发作。

问题1:预防性抗癫痫药物(AEDs)能否降低脑转移瘤非外科患者的癫痫发作风险，使患者免于癫痫发作?

建议:

循证3级:对于未行手术切除或无癫痫发作的脑转移瘤患者，不建议使用预防性抗癫痫药物（AEDs）。

问题2:预防性抗癫痫药物（AEDs）是否能降低脑转移瘤患者和术后无癫痫发作史患者的癫痫发作风险?

建议:

循证3级:不推荐无癫痫发作的脑转移瘤患者在开颅后常规抗癫痫药物（AED）治疗。

完整的指南见

https://www.cns.org/guidelines/guidelines-treatment-adults-metastatic-brain-tumors/chapter_8。

9.《Neurosurgery》杂志 2019 年1月9日在线发表Elder JB , Nahed BV , Linskey ME , Olson JJ .等撰写的综述《（美国神经外科医师协会）应用新兴和临床研究性治疗成人脑转移瘤的系统评价和循证指南Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on the Role of Emerging and Investigational Therapties for the Treatment of Adults With Metastatic Brain Tumors. 》。（doi: 10.1093/neuros/nyy543.）

问题:关于脑转移瘤的新兴和临床研究性治疗方案有哪些证据?

目标人群：成人脑转移的患者。

高强度聚焦超声（HIGH-INTENSITY FOCUSED ULTRASOUND）:没有足够的证据推荐关于使用高强度聚焦超声(HIFU)治疗脑转移瘤患者。

激光间质内热疗（LASER INTERSTITIAL THERMAL THERAPY）:除了作为批准的临床试验的一部分使用外，对常规使用激光间质内热疗(LITT)没有足够的证据提出建议。

辐射增敏剂:循证1级:在全脑放疗(WBRT)中，不建议乳腺癌脑转移瘤患者使用替莫唑胺作为放射增敏剂。

循证1级:对于脑转移瘤患者，在全脑放疗（WBRT）设置中不推荐使用氯喹（chloroquine）作为放射增敏剂。

对于脑转移瘤患者在其他临床环境中常规使用放射增敏剂，如莫德沙芬-钆（motexafin-gadolinium,）、亚硝酸钠（sodium nitrite）、替莫唑胺（temozolomide）或氯喹（chloroquine），没有足够的证据提出建议。

间质内方式（INTERSTITIAL MODALITIES）:除了在批准的临床试验中使用外，没有足够的证据建议常规使用现有的局部治疗方法，如间质内化疗、近距离放射治疗或其他局部治疗方式。

免疫调节剂（IMMUNE MODULATORS）:没有足够的证据对使用免疫疗法治疗脑转移瘤提出建议。

分子靶向药物（MOLECULAR TARGETED AGENTS）：

循证1级:乳腺癌脑转移瘤患者不推荐使用阿法替尼（afatinib）。

没有足够证据就下列情况提出建议:使用抗表皮生长因子受体抑制剂厄洛替尼（erlotinib）和吉非替尼（gefitinib）由于非小细胞肺癌脑转移瘤患者，使用 BRAF抑制剂达拉菲尼（dabrafenib）和维罗非尼（vemurafenib）治疗黑色素瘤脑转移患者，使用HER2药物曲妥珠单抗（trastuzumab）和拉帕替尼（lapatinib ）治疗由于乳腺癌转移的脑转移瘤患者，使用血管内皮生长因子的药物贝伐单抗（bevacizumab）,舒尼替尼（sunitinib）,索拉非尼（sorafenib）治疗实质性瘤脑转移瘤患者中的应用。

完整的指南见：

https://www.cns.org/guidelines/guidelines-treatment-adults-metastatic-brain-tumors/chapter_9.