作者单位：南方医科大学南方医院妇产科
摘要：妊娠合并系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）属于高危妊娠，容易出现母婴不良结局。选择适宜的妊娠时机，孕期合理用药，多学科共同监测母儿情况，规范和加强对SLE患者的妊娠管理，适时终止妊娠，可以改善妊娠结局。
关键词：妊娠；系统性红斑狼疮；时机；管理；妊娠结局
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus， SLE）多见于育龄期女性，是一种自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病［1］。近年来其发病率有增高趋势，我国曾行大样本流行病学调查发现SLE的患病率为70/10万，妇女中高达113/10万［2］。该病好发于育龄女性，因有强烈的生育要求，如何改善SLE妊娠结局一直是研究的难点和热点。虽然通过多学科合作及努力，妊娠丢失率已经从43％下降到17％［3］，SLE已不再是妊娠的绝对禁忌证，但是妊娠和分娩可导致SLE病情活动及恶化，增加了妊娠并发症和母儿不良结局的发生风险。因此，本文将重点讨论SLE妊娠的几个关键问题以及管理策略，以期控制病情和改善母婴结局。
1 SLE的诊断及SLE病情活动性的评估以及判断标准
1.1 诊断标准以及SLE活动性判断标准 目前普遍采用美国风湿病学会（ACR）1997年推荐的分类标准，包括颊部红斑、盘状红斑、光过敏、口腔溃疡、累及2个或以上外周关节的非侵蚀性关节炎、浆膜炎、肾脏病变、神经病变、血液学异常、抗双链DNA抗体阳性等免疫学异常以及抗核抗体滴度异常。以上11项分类标准中，符合4项或者4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，即可诊断为SLE，其特异度和敏感度分别达95％和85％。其中免疫学检查异常和高滴度抗核抗体更具有诊断意义［2］。
SLE活动性判断标准主要有SLE疾病活动指数（systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI），SLE活动测定标准（systemic lupus activity measure，SLAM），英国狼疮小组评估标准（Britishisles Assessent Group）等。其中以SLEDAI最为常用，其将判断病情的各项指标按照受累程度分为2～3个等级积分，0～4分为基本无活动；5～9分为轻度活动；10～14分为中度活动；≥15分为重度活动［4］。
1.2 主要免疫学改变
1.2.1 抗核抗体 抗核抗体滴度可作为SLE筛查及判断病情活动指标，文献报道妊娠合并SLE患者在早、中、晚孕期的抗核抗体阳性率分别为100%、67%、67%［5］。值得注意的是，其他自身免疫疾病患者及部分正常人、患慢性炎症或急性病毒感染者也可能出现抗核抗体阳性。因此，抗核抗体在SLE的诊断方面尚缺乏特异度。
1.2.2 抗双链脱氧核糖核苷酸抗体（anti-doublestranded DNA，抗ds-DNA） 大约70%的SLE患者抗ds-DNA抗体阳性，该抗体阳转或滴度升高可反映病情活动情况，抗ds-DNA抗体在诊断SLE时较抗核抗体特异度更高［6］。
1.2.3 抗Sm抗体 抗Sm抗体是SLE的标志性抗体，其特异度可高达99%，但敏感度仅为25%。该抗体阳性与孕妇疾病活动无明显关系，但可引起胎儿或新生儿的心内膜纤维化，从而导致心肌传导完全性阻滞［7］。
1.2.4 抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies，APL） 主要是抗心磷脂抗体（anticardiodiolipin antibody，ACL）和狼疮抗凝物（lupus anti-coagulant，LA）等致磷脂依赖性凝血功能异常的自身免疫性抗体簇，在SLE患者中的阳性率约为50%［8］。抗磷脂综合征是指由抗磷脂抗体引起的以动、静脉血栓形成、反复妊娠丢失为主要表现的临床病变，而SLE则是最常合并抗磷脂综合征的疾病。
1.3 SLE病情程度的评估 凡孕期无皮疹、红斑、脱发、口腔溃疡、关节炎、血管炎、肌炎、浆膜炎、心、脑、肾和神经损害等多种临床表现，实验室指标稳定者，为SLE无活动，即SLE控制期和稳定期。出现一种或多种SLE的临床表现，实验室检查提示血小板、白细胞、红细胞减少、尿蛋白增加、肾功能异常、抗ds-DNA抗体水平升高、补体水平下降等异常者，为SLE活动期［9］。
1.3.1 轻型SLE 患者症状轻微，主要表现为光过敏、皮疹、关节炎或轻度浆膜炎，无明显内脏损害。
1.3.2 重型SLE 患者重要器官受累且其功能受到严重影响，包括：（1）心脏：冠状动脉血管受累，Libman-Sacks心内膜炎，心肌炎，心包填塞，恶性高血压。（2）肺脏：肺动脉高压，肺炎，肺出血，肺梗死，肺间质纤维化。（3）消化系统：肠系膜血管炎，急性胰腺炎。（4）血液系统：溶血性贫血，粒细胞及血小板减少，动静脉血栓形成。（5）肾脏：肾小球肾炎持续不缓解，急进性肾小球肾炎，肾病综合征。（6）神经系统：急性意识障碍，抽搐，昏迷，脑卒中等。（7）弥漫性严重皮损、溃疡、大泡，肌炎，血管炎。
1.3.3 狼疮危象 狼疮危象系指急性的危及生命的重症SLE，包括急进性狼疮肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎、严重狼疮性肝炎以及严重的血管炎等。
2 SLE患者围孕期的管理
2.1 计划妊娠以及避孕方法的选择 对SLE育龄女性而言，妊娠规划是至关重要的，对于近期没有生育要求或者孕前评估不宜妊娠的患者，都必须采取严格的避孕措施。患者可以采取的避孕方法主要有：宫内节育器（IUD）、工具避孕、口服避孕药等。所有的患者都可以采用工具避孕法，但是容易出现避孕失败。Petri［10］和Sanchez-Guerrero［11］做了大样本的临床试验，口服避孕药没有增加SLE活动及不良事件发生的风险，但研究中排除了严重疾病活动的患者。另外，对于APL阳性的患者应避免含有雌激素的避孕药，因为可能增加血栓形成风险。有研究表明宫内节孕器和单孕激素避孕药避孕效果相似，但单孕激素避孕药，尤其是使用醋酸甲羟孕酮的患者，如长期使用，有影响骨密度的风险［12］。因此，对于许多患者而言，宫内节育器可能是避孕最佳的选择。
以下情况属于妊娠禁忌证，需要严格避孕：（1）严重的肺动脉高压（估测肺动脉收缩压>50 mmHg，或出现肺动脉高压的临床症状）。（2）重度限制性肺部病变［用力肺活量（FVC）＜1 L］。（3）心功能衰竭。（4）慢性肾功能衰竭［血肌酐（SCr）＞247 μmol/L］。（5）既往有严重的子痫前期或即使经过阿司匹林和肝素治疗仍不能控制的HELLP综合征。（6）过去6个月内出现脑卒中。（7）过去6个月内有严重的狼疮病情活动［9］。
2.2 孕前评估 为了避免出现SLE病情活动，减少并发症的发生，病情稳定至少半年后才能拟行妊娠规划，因此，孕前评估对SLE育龄女性妊娠计划是至关重要的。对于有增加疾病风险因素的患者，建议推迟妊娠。如果没有禁忌证，患者应该在受孕前接受孕前咨询，对孕产妇和胎儿进行风险评估和药物评估［13］（见图1）。只有在药物能够良好控制病情发展的情况下，并且病情至少稳定半年以上，才能计划妊娠。
2.3 SLE患者妊娠时机的选择 为了获得良好的妊娠结局，选择恰当的妊娠时机是至关重要的。根据我国2015年颁制指南，SLE患者必须同时满足下述条件才可以考虑妊娠：（1）病情稳定≥6个月。（2）糖皮质激素泼尼松用量为15 mg/d以下。（3）24 h尿蛋白定量＜0.5 g。（4）无重要器官损害。（5）停用免疫抑制药物如环磷酰胺、甲氨蝶呤、雷公藤、霉酚酸酯等6个月以上。对于服用来氟米特的患者，先进行药物清除治疗后，并停药至少6个月后才可以考虑妊娠［9］。
2.4 SLE围孕期管理 患者一旦妊娠，应由风湿病科和高危产科医生共同进行密切监测［13］。风湿免疫科每个月复诊1次，如果出现复发可增加复诊频率。产科20周前每个月复诊1次，20～28周每2周复诊1次，28周后每周1次。产检内容：（1）包括详细的病史与体格检查及专科检查。（2）实验室检查：血常规、尿酸、尿素氮、肌酐、电解质、肝功、尿常规、尿蛋白肌酐比、补体成分及ds-DNA抗体等。血液检查应每个月1次，对疾病的整体情况进行评估。（3）超声检查：7～13周核实孕周，16周后每个月复查评估胎儿生长发育情况，排除胎儿发育畸形，如果存在胎儿生长受限（FGR）或子痫前期可适当增加检查频率。（4）脐动脉血流速度监测，26周后每周1次。（5）抗SSA抗体阳性患者，推荐增加胎儿超声心动图检查，16～26周每周1次，26周至分娩每2周1次。
如果存在胎儿生长受限或子痫前期可适当增加检查频率。严密的血压监测，血液检测以评估疾病是否活动，有利于完善治疗的方案，决定终止妊娠的时机以及方式。
2.5 SLE患者终止妊娠的时机与方式 目前对于SLE合并妊娠何时终止妊娠还没有明确定论，需要根据SLE病情严重程度及产科指征共同决定。对于SLE病情稳定且无并发症者，可在风湿免疫科及产科医生共同监控下，等待自然分娩。若出现病情活动以及产科并发症时，在积极治疗下，放宽剖宫产指征，及时终止妊娠。终止妊娠的时机如下：（1）早孕期出现明显的SLE病情活动。（2）病情进行性加重，出现严重并发症，如子痫前期重度，血液系统受损，心、肾、肺、脑等器官出现损害等，经积极治疗无好转者，不论孕周大小，都应及时终止妊娠。（3）免疫学检查异常，如高滴度抗核抗体和补体下降，可影响胎盘功能，胎儿随时可能有宫内缺氧表现，或出现FGR，妊娠≥34周随时结束分娩，＜34周可促胎肺成熟后结束分娩。（4）对于病情平稳者，如果胎龄已满38周，建议终止妊娠［9］。
3 妊娠合并SLE的治疗
3.1 孕期母儿监测 SLE患者一旦确定妊娠，需在风湿免疫科和产科医师的共同监测下渡过妊娠期和产褥期，即需要定期的产前检查及内科随诊，了解SLE病情和各器官的功能状态。产检内容包括产科检查及实验室检查（详见围孕期管理部分）。
3.2 孕期用药 目前还没有根治的办法，但规范治疗可以使大多数患者病情缓解。强调早期诊断和早期治疗，以避免或延缓不可逆的组织器官的病理损害。SLE是一种高度异质性的疾病，临床医生应掌握药物的适应证及禁忌证，根据病情的轻重程度，掌握好治疗的风险与效益之比。妊娠合并系统性红斑狼疮患者的药物治疗见表1［13］。
3.2.1 糖皮质激素 糖激素类药物是治疗妊娠合并SLE的主要药物，不但有利于改善SLE病情，而且可以减轻胎盘的免疫损伤，降低胎儿丢失的风险。其中泼尼松是首选药物，目前临床上虽未发现泼尼松有导致胎儿致畸作用，仍推荐低剂量控制病情，<15mg>
地塞米松和倍他米松可通过胎盘屏障，不宜于妊娠时常规使用，但可用于促胎儿肺成熟或心肌炎治疗。
3.2.2 免疫抑制剂 对于病情严重，单用激素不能控制或出现激素抵抗者可加用免疫抑制剂。SLE患者孕期可使用的免疫抑制剂主要有硫唑嘌呤、环孢素A、他克莫司［16］。禁用的免疫抑制剂有甲氨蝶呤、霉酚酸酯、来氟米特、环磷酰胺、雷公藤等［17］，如果已服用了这类药物的患者，建议在停药半年后再考虑妊娠。如服用来氟米特的患者，应改口服考来烯胺（消胆胺）8g，3次/d，服用11d后，开始检测血浆中来氟米特的浓度2次，2次检测时间至少间隔2周以上，血浆浓度应在0.02mg/L（0.02μg/mL）以下，如果血浆浓度高于此水平，还需再进行1个周期的考来烯胺治疗。也可口服或通过胃管给予活性炭混悬液50g，每6h1次，连续使用24h，以清除体内药物。进行药物清除治疗后，再停药半年尚可考虑妊娠。
3.2.3 抗疟疾药 羟氯喹（HCQ）是经临床验证孕妇可使用的安全药物［9，18-19］。抗磷脂抗体阳性的SLE患者，HCQ可以减少血栓形成的危险。而抗SSA或抗SSB阳性的SLE患者，应用HCQ可降低胎儿心脏传导阻滞的发生率。HCQ推荐剂量为200mg，2次/d。而氯喹（chloroquine）具有致畸性，围产期禁止使用。
3.2.4 非甾体抗炎药（NSAIDs） 有反复自然流产病史、妊娠期抗磷脂抗体阳性及凝血功能亢进的患者，推荐小剂量阿司匹林治疗，小剂量阿司匹林（75～150mg/d）可在整个孕期安全使用，并具有抗栓、舒张血管和改善胎盘循环的作用［20-21］。
3.2.5 肝素和低分子肝素 肝素（5000～7500U/d，分2次皮下注射）或低分子肝素（0.2～0.4mL/d，1次/d，皮下注射）与小剂量阿司匹林联用适用于治疗妊娠期抗磷脂综合征。肝素和低分子肝素不能透过胎盘屏障，也不能从乳汁分泌。因此，在孕期及哺乳期均可安全使用，但用药过程中需注意监测凝血功能［22］。
3.2.6 降压药物治疗 SLE患者妊娠易合并子痫前期，此类患者血压应控制在140/90mmHg以下，以减轻肾功能的损害。首选药物为甲基多巴（methyldopa）和拉贝洛尔（labetalol），亦可选用常规剂量的硝苯地平（nifedipine）等。禁用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素转化酶受体抑制剂［23-24］。
3.3 免疫吸附疗法 是通过去除致病的脂蛋白或自身抗体而达到治疗的目的，但是这项操作极少在妊娠期使用。近年来日本学者研究发现应用抗体免疫吸附疗法对妊娠妇女是安全的，且耐受性好，并不影响胎儿的发育，尽管这种方法在妊娠期还很少使用，但作为一项新技术，可尝试用于传统治疗方法无效的严重妊娠并发症患者［25］。
3.4 合并抗磷脂综合征SLE妊娠患者的治疗 抗磷脂抗体与不良妊娠结局密切相关，可根据患者的既往妊娠情况来进行治疗。（1）抗磷脂抗体持续中、高滴度阳性，没有血栓与不良妊娠史的患者，应在妊娠前即口服小剂量阿司匹林（75mg/d），一直服用至妊娠结束后6～8周。（2）有不良孕产史，但没有血栓史的患者，在妊娠前即应服用小剂量阿司匹林（75mg/d），在明确妊娠后开始注射预防剂量的普通肝素或低分子肝素，直至分娩后6周。（3）对于有血栓病史，妊娠前服用华法林的患者，早孕期间停用华法林，改为低分子肝素治疗，严密监控凝血功能及栓塞情况。手术前1天停用肝素，手术前1周，停用阿司匹林［8］。
3.5 狼疮危象的治疗 治疗目标在于挽救生命、保护受累器官、防止后遗症。可使用甲基泼尼松冲击疗法，疗程和间隔期长短视具体病情而定。甲基泼尼松500～1000mg，每天1次。加入液体250mL缓慢静脉滴注1～2h，连续3d为1个疗程，甲基泼尼松冲击疗法虽可以帮助患者度过危险期，但只能解决急性期的症状，疗效不能持久，必须与其他免疫抑制剂，如环磷酰胺冲击疗法配合使用，否则病情容易反复，同时要加强抗感染治疗，病情控制稳定后不论孕周，需尽快终止妊娠［9］。
总之，虽然风湿免疫学和围产监测手段近期有了很大的发展与进步，SLE已不再是妊娠的绝对禁忌证，但母体及胎儿的高发病率和死亡率的状况令人担忧，妊娠期间随时可能出现疾病活动以及病情进一步恶化，增加孕产妇和胎儿的并发症的风险。因此，要获得良好的母婴围产结局的关键在于：多学科的共同努力及密切监测，选择适当的时机受孕，严密孕期监护及随访，合理的用药，适时终止妊娠。
参考文献：略
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