杂志·围产期感染专题|妊娠合并重症肺炎

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围产期感染专题

作者单位：430030 武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院妇产科

重症肺炎是呼吸系统感染死亡率较高的疾病，患者除有肺炎常见的症状外, 尚有呼吸衰竭和其他系统明显受累的表现。根据感染来源可分为发生于社区的获得性肺炎(community acquired pneumonia, CAP)和发生于医院的获得性肺炎(hospital acquired pneumonia, HAP)。2001年美国胸科学会(American Thoracic Society，ATS)的治疗指南中对重症肺炎制定了新的诊断标准^[1]，2009年英国胸科学会(British Thoracic Society，BTS)更新了对成人重症肺炎的治疗指南，提出抗生素使用问题与诊断治疗前相关疾病的鉴别诊断^[2]。妊娠合并重症肺炎患者因妊娠的特殊性，死亡率较普通人群显著升高，因而更值得关注，现对妊娠合并重症肺炎的流行病学、病原学和诊断治疗等方面进行系统的讨论。

一、一般情况

1. 妊娠期相关系统改变：孕妇在妊娠期间呼吸系统发生了一些显著的变化，包括（1）通气量每分钟约增加40％，主要是潮气量，约39％；（2）残气量减少20％；（3）肺泡换气量约增加65％；（4）妊娠中期耗氧量增加10%～20%，孕妇常常有过度通气现象；（5）呼吸道黏膜增厚，轻度充血水肿。呼吸系统的这些生理性变化降低了母体局部部位对病毒、细菌和支原体等病原体的抵抗力，易于感染，而一旦形成妊娠期肺炎极其容易发展为重症，易发生严重的低氧血症及呼吸衰竭，病死率较高。

而在母体的免疫系统方面，由于妊娠是一种同种异体移植现象，含有父系遗传物质的胎儿对于母体是一种半己半非已的移植物，可被看作同种异基因移植物而被排斥，因此，为了维持妊娠的进行，母体免疫功能发生了明显变化。妊娠期间免疫功能由Th1型向Th2转变，细胞免疫功能受抑制，而体液免疫功能占优势^[3-4]，这对维持妊娠有利，同时机体处理感染的能力减弱，导致对某些感染和自身免疫疾病易感。

2.发病率及对母婴影响：妊娠期间重症肺炎的发病率与非妊娠期时的发病率相近，大约为0.27‰～2.7‰，说明妊娠并没有增加重症肺炎的发病率^[5]。目前，肺炎在美国仍是感染性疾病死亡的首要原因，是孕产妇非直接产科因素死亡的第3位死因，也是新生儿非产科因素死亡的第 1 位死亡原因^[6]。而我国相关资料报道较少，李明等^[7]的研究指出，上海市妊娠合并重症肺炎的发病率为1/ 161次分娩，远远高于以上报道，但认为因为统计医院为上海市危重孕产妇抢救中心， 危重患者转入较多，故发病率较高。虽然重症肺炎发病率在妊娠期与非妊娠期间无明显区别，但住院率有很大的区别，特别在流感好发季节，妊娠合并肺炎的住院率显著增高，在一项研究中，294例妊娠合并肺部感染的孕妇中有92例因为怀疑为重症肺炎而需要住院治疗^[8]。此外，还有研究认为，妊娠期间发生重症肺炎，可加重肺炎的进展，更易于引起呼吸衰竭和肺炎合并症，大约10%～20%的患者需要机械辅助通气，16%的患者发生菌血症，8%的患者发生脓胸^[9]。重症肺炎引起的呼吸衰竭是孕期气管插管的第3位原因，大约占了12%的比例^[10]。产前合并重症肺炎的患者中，有4%的患者可合并有气胸、心房纤颤和心包填塞^[11]。虽然妊娠合并重症肺炎的孕妇死亡率仍然较高，但近几十年来，因为抗生素的有效使用已经将死亡率由原来的23%下降到了4%以下，而且绝大部分的死亡是因为在原来的心肺疾病的基础上所发生的重症肺炎^[12]。

妊娠合并重症肺炎可诱发妊娠期其他疾病的发生，如早产、胎膜早破、胎儿窘迫、胎儿宫内感染、死胎等，并影响新生儿发病率和病死率。有报道认为，产前重症肺炎中有44%的患者发生早产（平均孕龄36周），平均新生儿体重下降了400 g；33.9%的患者娩出低出生体重儿，新生儿死亡率为1.9%～12%，而大部分死亡原因是早产合并症^[12]。

二、妊娠合并重症肺炎的诊断

1. 诊断标准：2001年ATS 和美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America，IDSA)制订了《社区获得性肺炎治疗指南》^[1], 对重症社区获得性肺炎的诊断标准进行了新的修正。主要标准：（1）需要创伤性机械通气；（2）需要应用升压药物的脓毒症休克。次要标准包括：（1）呼吸频率＞30次/min；（2）氧合指数(PaO2/FiO2)＜50；（3）多肺叶受累；（4）意识障碍；（5）尿毒症（血尿素氮>7.1 mmol/L）；（6）白细胞减少症（白细胞计数＜4×10⁹/L）；（7）血小板减少症（血小板计数＜100×10⁹/L）；（8）体温降低（中心体温＜36℃）；（9）低血压需要液体复苏。符合1项主要标准，或至少3项次要标准即可诊断。

2. 诊断：重症肺炎最初的临床表现可能很隐匿，并且易与妊娠的一些症状相混淆，因此常常容易误诊。有研究认为^[13]，大约20%的患者在确诊为重症肺炎前都被误诊而未能得到系统治疗，因此临床医师应对主述有咳嗽和气短的患者在早期就给予更多关注；而发热、寒颤、咳嗽、胸痛和呼吸困难等症状多在病程的后期才出现，在妊娠合并重症肺炎中，59.3%的患者有难治性的咳嗽，32.2%的患者有气短和27.1%有胸痛症状，非呼吸道症状有恶心、头痛、肌肉酸痛和发热。

体格检查非常重要，包括心率、呼吸频率、触诊（语言震颤）、叩诊(呼吸音异常)等，但认为上述体格检查在重症肺炎的诊断只有47%～69%的敏感度和58%～75%的特异度，此外妊娠合并重症肺炎的患者还因为处于妊娠期而往往被忽视^[13]。美国和英国胸科学会多次发布的指南中都一致建议应该根据病情的需要及早进行胸部的影像学检查，包括胸部X线平片、CT或者磁共振的检查，不可过于考虑对胎儿的影响而延误诊治；98%的妊娠合并重症肺炎患者的胸部影像学发生明显的变化，包括胸腔积液、肺不张、肺部渗出、肺炎和肺水肿^[14]。

在实验室检查方面，除了常规的血细胞计数和分类、肝肾功能与尿常规检查、还包括C反应蛋白、血气分析、血培养、痰培养和痰中病原学的检查，然而需要注意的是，妊娠期间发生的重症肺炎患者的血培养往往很少有阳性结果，易出现临床表现与培养结果不一致的现象^[15-16]。

妊娠合并重症肺炎的诊断需要与肺栓塞、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎等疾病进行鉴别，此外还要特别注意与心功能不全相鉴别。妊娠晚期孕妇的心脏负担加重，若合并重症肺炎，心衰的发生率亦会增加。上呼吸道感染并发早期心衰时, 也可表现为急性肺炎的类似症状, 如呼吸困难、咳嗽、咳痰、胸痛、发热及影像学的肺部浸润性阴影，此时可通过仔细询问病史及体格检查进行鉴别，但心肺症状往往互为因果，同时存在，鉴别亦有很大的困难。绝大部分肺炎患者胸部X线平片表现为多灶浸润性阴影，是诊断肺炎的金标准^[17]。

三、妊娠合并重症肺炎的病原学分析

1. CAP：CAP是指在医院外罹患的感染性肺实质(含肺泡壁，即广义上的肺间质)炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后潜伏期内发病的肺炎。CAP是威胁人类健康的常见感染性疾病之一，其致病原的组成和耐药特性在不同国家、不同地区之间存在着明显差异，而且随着时间的推移而不断变迁。美国每年约有CAP患者300万～560万例，超过100万人次住院，平均病死率8.8%～15.8%，直接医疗花费84亿～97亿美元，而重症监护病房（intensive care unit，ICU）的重症CAP患者死亡率高达50%，居所有疾病死因的第6位^[18]。

病原学分类根据引起CAP的致病微生物的种类可分为：（1）细菌性肺炎：常见的病原体包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、甲型溶血性链球菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等；（2）非典型肺炎：病原体主要指肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌等；（3）病毒性肺炎：常见的病原体包括冠状病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、流感病毒、麻疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等；（4）真菌性肺炎：主要的病原体有念珠菌、曲霉、毛霉、隐球菌、肺孢子菌、奴卡菌、放线菌等；（5）其他病原体所致肺炎：立克次体（如Q热立克次体）、弓形虫（如鼠弓形虫）、寄生虫（如肺包虫、肺吸虫、血吸虫等）。

CAP病原学对临床诊断和治疗有重要意义，然而CAP的病原学很难通过临床表现、影像学改变或常规实验室检查结果来判断，即使应用多种实验室检测技术CAP病原分离率也很少超过50%。因此，国内外进行了大量流行病学研究，旨在为临床提供CAP的常见病原谱。调查研究结果显示^[19]，CAP病原学分布有明显的地区差异，汇总美国、欧洲、日本、阿根廷等国家及地区CAP病原体流调数据可见，肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、流感嗜血杆菌等感染以及混合感染是CAP的主要病原体。我国开展的多个大型前瞻性CAP病原谱调查结果显示，肺炎链球菌仍是常见的病原体。但随着时间的推移，肺炎支原体等非典型病原体所占比例不断增加，目前已达到20%～30%^[20]。

刘又宁等^[21]在2003年12月至2004年11月中国7个城市12个中心进行了为期1年的CAP病原学流行病学调查，研究纳入665例患者。结果显示，324例（48.7%）检测到病原体，其中肺炎支原体为最常见病原体（20.7%），其次是肺炎链球菌（10.3%）、流感嗜血杆菌（9.2%）、肺炎衣原体（6.6%）、肺炎克雷伯菌（6.1%）和嗜肺军团菌（5.1%）。11.5%的患者存在两种以上致病原所致的混合感染，其中以细菌合并非典型病原体的混合感染居多，尤其是肺炎链球菌混合肺炎支原体感染。细菌培养阳性患者中，10.2%合并非典型病原体感染。非典型病原体的检出率超过30%，而肺炎支原体感染超过了肺炎链球菌感染。对224例上海地区CAP患者的致病原调查结果显示，细菌感染率为21.7%，主要为嗜血杆菌属、肺炎克雷伯菌和肺炎链球菌；非典型病原体感染率为33.6%，主要为肺炎支原体感染（29.0%）^[22]。

从上述资料可以看出，非典型病原体尤其是肺炎支原体感染在我国CAP中占重要地位，为首要致病原，肺炎链球菌和流感嗜血杆菌仍是常见细菌性致病原，一些特定因素或状态会影响CAP病原体。对于有基础心肺疾病、多种内科合并症以及近期接受过抗感染治疗的人群，革兰阴性肠杆菌感染机会增加。在结构性肺病、长期应用激素或抗生素（＞7 d）以及营养不良等情况下，应考虑铜绿假单胞菌感染的可能。对于酗酒、神经功能损伤、食管疾病患者要注意厌氧菌感染的可能。对106例重症CAP患者的分析表明，吸入性重症肺炎致病菌以肺炎克雷伯菌（20.9%）、大肠埃希菌（16.3%）常见。阻塞性重症肺炎以产碱假单胞菌常见（18.9%），铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌各16.2%。慢性阻塞性肺疾病合并重症肺炎以肺炎克雷伯菌常见（22.6%），金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌分别为18.9%和17.0%^[19-20,22]。妊娠合并社区获得性重症肺炎在发病机制、流行病学、病原学和诊断学上与非孕期时是相似的。

2.医院获得性肺炎：医院获得性肺炎亦称医院内肺炎，是指患者入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而是在入院48 h后发生的，由细菌、真菌、支原体、病毒或原虫等病原体引起的各种类型的肺实质炎症。

致病微生物的来源：（1）口咽部病原菌的定植和繁殖：正常情况下口咽部存在正常菌群维持口腔菌群的动态平衡，当出现抗生素不合理使用、医务人员的手在口咽部的操作，如气管插管或鼻饲时这种平衡被打破，使致病菌在口咽部定植；（2）吸入被污染的气溶胶与直接接种：医院内特别是ICU病房，病原微生物分布极为广泛，医疗器械、周围环境和医务人员的手均可被病原菌污染，造成病原微生物在医护人员与患者之间传播，但这并不是HAP感染的主要途径；（3）血源性感染播散和胃肠道细菌移位：各种感染如疖肿、心内膜炎、静脉导管感染、肠道感染等造成脓毒症可形成继发性肺炎，但是在医院获得性肺炎发病中罕见^[23]。

医院获得性肺炎病原学与CAP的病原谱差异很大，细菌是医院获得性肺炎最常见的病原体，约占90%，三分之一为混合感染。不同发病时间、基础状况、病情严重程度、甚至不同地区、医院和部门，医院获得性肺炎病原谱均存在明显差异。

与社区获得性肺炎不同，医院获得性肺炎的发生率较少，而且有非常明显的好发因素，可以通过医疗管理模式改变和减少过度治疗等措施预防肺炎的发生。此外，患者年龄一般较大，体质较差，病情复杂，常合并器官功能障碍，因此对症支持治疗尤其重要，治疗用药上也更为复杂^[23]。

四、妊娠合并重症肺炎的治疗

近50年来，由于抗生素的系统、规范的应用和对该病的逐渐认识，妊娠合并重症肺炎的孕产妇死亡率由原来的23%下降到了4%，然而，仍然是容易引起孕产妇不良结局的常见疾病^[24]。

妊娠合并重症肺炎的治疗遵循成人重症肺炎的治疗指南，但需要注意的是妊娠期肺炎病情发展更为迅猛，处理的关键是早期诊断和治疗。在未获得病原学培养结果之前, 应当经验性的早期给予广谱抗生素联合治疗。

判断病情对治疗极为重要。判断病情的轻重有不同的方法，目前国内外常用并比较简便有效的是CURB-65评分，由意识障碍、血尿素氮升高（＞7.1 mmol/L)、呼吸频率加快（＞30 次/min）、低血压[＜90/60 mm Hg（1 mmHg=0.133 kPa）]和年龄＞65岁5项组成，每项评1分。评分为0分、1分、2分时，30 d 的死亡率分别为0.7%、2.1%、9.2%，当评分为3分、4分、5分时，30 d 死亡率分别为14.5%、40%、57%^[25]。临床符合重症肺炎的标准，也提示病情严重，需在ICU病房监护下治疗。一些研究表明，在住院后24～48 h 才转到 ICU 的CAP患者死亡率和致残率高于直接收住ICU的CAP患者；相反，不能从ICU 治疗中直接获益的患者被收入ICU，资源也常被不适当占用；因此正确判断CAP的严重程度，确定哪些患者需要入住ICU仍旧是一个很重要的问题；同时，因为急性肺炎病情发展变化迅速，特别是起病的初期和应用抗生素治疗后，应强调动态评估病情：分别在入院时、入院前24 h内及在疾病治疗过程中（24 h 后）对病情进行评估^[26]。

重症肺炎的治疗包括：抗生素药物治疗、呼吸支持、营养支持、加强痰液引流、免疫调节以及防治多器官功能衰竭等，有效的抗生素初始治疗是治疗的核心，可预防出现多器官功能衰竭。

在抗生素治疗方面^[27]，建议第 1 次抗生素应在急诊科留取细菌培养标本后尽早给予。制定早期经验性抗生素治疗方案必须根据总的流行病学类型来制定，即基本的抗生素的初始方案应该根据患者个体的风险因素来进行调整，然后再根据微生物学调查结果调整，抗生素的选择需要据病情严重程度多种药物联合应用。

如果微生物培养结果证实为耐药菌或是没有预计到的病原体感染，并且患者对治疗没有反应，则应对已选择的抗生素进行调整。如果培养结果与预计的多重耐药菌病原体不符，或细菌对更窄谱抗生素敏感，则应降阶梯或选用窄谱抗生素治疗。初始治疗有效通常是在治疗48～72 h 后临床情况有改善，此时不应调整用药；如治疗没有反应，且病情恶化较快，则需调整抗生素，增加对病原体的覆盖面，等待培养结果和其他诊断数据。治疗3 d 后临床情况没有改善，可认为治疗无效，应对病情重新评估，对病原体的估计是否错误、是否系耐药病原体、 诊断是否有误、是否为非感染因素所致，有无肺外感染的证据(肺不张、肺栓塞、急性呼吸窘迫综合征、肺出血症、基础疾病、肿瘤) 、是否出现了并发症(肺脓肿、机会菌感染, 药物热等)^[28]。影像学检查有助于发现治疗失败的原因，侧卧位X线胸片、超声、肺部CT检查能发现可能的胸腔积液, 除外肺脓肿等。对于低血压、需液体复苏的重症CAP患者需要警惕隐性肾上腺功能不全。

妊娠合并重症肺炎患者的产科处理方面强调个体化的原则^[29]。是否终止妊娠及终止妊娠的方式应根据孕周、胎儿的情况、孕妇的情况及家属的意愿综合判断^[30]：（1）对接近足月的孕妇行剖宫产术尽快终止妊娠以降低因妊娠而增加的循环血量，术后膈肌下降、肺通气量增加使呼吸困难症状得到暂时缓解，也让新生儿尽早脱离感染环境，降低感染风险，为抢救赢得时间；（2）对中孕期患者，监测胎心变化、动态超声监测、评估胎儿宫内是否感染并及时治疗，必要时终止妊娠^[31]。

总之，妊娠合并重症肺炎患者病情进展快，多有并发其他脏器功能异常的表现，综合治疗方案是目前治疗重症肺炎的主要原则，早期广谱抗生素治疗，并加强对各个脏器保护性治疗，纠正低蛋白血症，应用糖皮质激素和无创通气都很重要，但产科的处理应强调个体化的原则。

参考文献

赵捷, 陈素华. 妊娠合并重症肺炎[J/CD]. 中华产科急救电子杂志, 2013, 2(2):106-110.