制药企业QA应知应会（上）15、批号的管理规程
1 批号的含义
1.1 “批” ：在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一生产周期中生产出来的一定数量的药品为一批。
1.2 批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史。批号的划分应具有质量的代表性及可追踪性。
2 批号的划分原则
2.1 所有生产药品必须按规定划分批号。
2.2 批的划分原则见表1
表1：批的划分原则
分 类
批 次 划 分
附 注
无
菌
药
品
大、小容量注射剂
以同一配液罐一次所配制的药液生产的均质产品为一批
使用多个过滤设备、多台灌装设备，经验证具有同一性能者。
使用多台灭菌器，经验证确能达到同一灭菌条件者。
粉针剂
以同一批原料在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批
使用多台灌装机，经验证确有同一性能者。
冻干粉针剂
以同一批药液使用同一台冻干设备，在同一生产周期内生产的均质产品为一批
非
无
菌
药
品
固体、半固体制剂
在成型或分装前使用同一台混合设备，一次混合量所生产的均质产品为一批
使用多台压片机、填充机、包衣机等设备的，经验证确有同一性能者。
液体制剂
以灌装(封)前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批
使用多台灌装机的，经验证确有同一性能者。
3 同一品种、规格的批号不得重复使用。
3.1 生产批号从每月的月初至月底按生产顺序编制。
4 生产批号的编制方法
4.1 固体、半固体制剂，液体制剂，粉针剂，冻干粉针剂的编制方法：年－月－流水号 例：批号20090310，即2009年03月第10批生产的产品批号。
4.5 药品生产不得有混批现象。
4.6 批生产记录的每页应标明记录该批次的批号。
16、批指令的管理规程
1 批指令包括：批生产指令和批包装指令。
2 生产调度根据月生产计划、销售及库存情况按技术部下达的产品工艺规程，拟定批指令，生产部长批准执行；批指令拟定前应充分掌握物料到货、检验情况，以确保指令顺利实施。
3 批指令内容至少包括：
3.1 批生产指令：产品名称、产品代码、规格、产品批号、生产车间、生产批量、生产日期、工艺规程编号、生产处方、物料名称、消耗定额、物料需求数量、指令拟定人、拟定日期，指令批准人和批准日期。
3.2 批包装指令：产品名称、产品代码、规格、产品批号、生产车间、待包装量、生产日期、包装日期、包装规格、喷印参数、工艺规程编号、物料名称、消耗定额、物料数量、指令拟定人、拟定日期，指令批准人和批准日期。
4 批指令应至少在生产前2天送交各车间。
5 由车间班段长根据批指令填写 “需料付料单”上交车间主任最终签字确认。
6 各车间在接到批指令后应充分掌握物料、人员、生产环境、设备等情况，以确保指令顺利实施。
7 批指令一经下达，车间主任、工艺员、QA、各工序负责人应严密跟踪生产进度，及时协调，出现异常情况及时反馈。
8 批指令单纳入批生产记录。
17、 洁净室(包括对洁净度有要求的空气)定期监测的基本要求
1 定义
1.1 洁净室(区)：需要对尘粒数和微生物数含量进行控制的房间(区域)。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染源的介入、产生和滞留的功能。
1.2 静态测试 ：洁净区净化空气调节系统已处于正常运行状态，工艺设备已安装，洁净区内没有生产人员的情况下进行的测试。
1.3 动态测试 ： 洁净区已处于正常生产状态下进行的测试。
1.4 关键房间 ： 是指A级、B级、C级洁净室(区)内药品和物料直接与空气接触的关键操作间。如：注射剂的灌装、配剂、无菌分装间、轧盖间、无菌检查室、微生物检查室等。
1.5 次关键房间：是指C级除关键房间以外的其他房间和注射剂D级洁净室(区)内主要操作房间的除关键房间外的其他房间。如：C级称量室、工器具的洗涤、暂存间、存放间等。注射剂D级洗瓶室、浓配室等
1.6 一般房间：是指洁净室(区)内，除关键、次关键房间外的房间。
2 洁净区洁净等级划分
2.1 A级是指高风险操作区，如：灌装、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。
2.2 B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。
2.3 C级和D级是指生产无菌药品过程中重要程度较次的洁净操作区。
3 监测
3.1 温湿度
3.1.1 标准规定：洁净室(区)的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，洁净室（区）温度为18℃～26℃，相对湿度控制在45%～65%。有特殊要求车间如粉针分装车间D级区温度为18℃～26℃，相对湿度控制在30%～60%；C级区温度18℃～24℃，相对湿度控制在30%～45%。
3.1.2 洁净室的温湿度生产时每天至少记录两次，上午一次，下午一次。
3.1.3 设备计量人员每年至少组织校验一次监控系统的仪器设备。
3.2 静压差
3.2.1 标准规定：洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡，相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。
3.2.2 产尘房间与相邻房间呈相对负压。
3.2.3 洁净区的静压差以微压差计显示，生产时每日至少记录两次，上午一次，下午一次。（包括洁净区与室外，不同洁净级别间及所有有压差指示的房间）。
3.2.4 测试时所有的空调系统和层流系统应处于连续的正常运行状态。
3.2.5 洁净室所有的门应关闭，测试时不允许有人穿越房间。
3.2.6 当发现监测结果超出标准规定的范围时，应立即检查原因，必要时对空调系统进行调整。
3.3 换气次数
3.3.1 标准规定：A级和B级层流系统风速为0．36-0．54m／s； C级区换气次数≥25次数/小时；D级区换气次数≥15次数/小时。
3.3.2 QA、QC按以下规定定期监测。
—— 车间换气次数测定周期为：关键房间每季度一次，次关键房间每半年一次，一般房间每年一次。当测量风量降低至初始风量的80%时，对该房间风量应每月进行监测。
—— A级微生物限度检查室、无菌检查室、库房取样间每三个月监测一次。
3.4 各级别空气悬浮粒子最大允许数
3.4.1 标准规定：见下表
洁净度级别
悬浮粒子最大允许数／立方米（a）
静态(b)
动态(b)
≥0．5 m(d)
≥5μm
≥0．5μm(d)
≥5μm
A级
3500
1(e)
3500
1(a)
B级(c)
3500
1(e)
350000
2000
C级(c)
350000
2000
3500000
20000
D级(c)
3500000
2，0000
不作规定(f)
不作规定(f)
注：
（a）指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和／或大于粒径标准的空气悬浮粒子浓度。应对A级区“动态”的悬浮粒子进行频繁测定，并建议对B级区“动态”也进行频繁测定。A级区和B级区空气总的采样量不得少于1米3，C级区也宜达到此标准。
（b）生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20分钟自净后，洁净区的悬浮粒子应达到表中的“静态”标准。药品或敞口容器直接暴露环境的悬浮粒子动态测试结果应达到表中A级的标准。灌装时，产品的粒子或微小液珠会干扰灌装点的测试结果，可允许这种情况下的测试结果并不始终符合标准。
（c）为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的功能、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的终端过滤器，如：A、B和C级区应采用不同过滤效率的高效过滤器(HEPA)。
（d）本附录中“静态”及“动态”条件下悬浮粒子最大允许数基本上对应于ISO14644-1 0．5μm悬浮粒子的洁净度级别。
（e）这些区域应完全没有大于或等于5μm的悬浮粒子，由于无法从统计意义上证明不存在任何悬浮粒子，因此将标准设成1个／米3，但考虑到电子噪声、光散射及二者并发所致的误报因素，可采用20个／米3的限度标准。在进行洁净区确认时，应达到规定的标准。
（f）须根据生产操作的性质来决定洁净区的要求和限度。
3.4.2 QA、QC按以下规定定期监测。
—— 车间监测周期：
动态条件下：A、B级关键房间每批进行频繁测试；
静态条件下：A、B、C级关键房间每月测试1次；次关键房间、一般房间每季度测试1次，并记录。更换高效过滤器之后必须检测。
—— QC室微生物限度检查室、无菌检查室每周监测1次，取样间每月监测1次。
3.5 沉降菌监测
3.5.1 标准规定：见下表
静态：
洁净度级别
微生物（沉降菌）最大允许数
洁净度级别
微生物（沉降菌）最大允许数
个/皿
个/皿
A、B级
l
D级
10
C级
3
动态：
洁净
级别
浮游菌
沉降菌(φ90mm)
表面微生物
Cfu／m3
cfu／4小时 (b)
接触碟(φ55mm)
cfu／碟
5指手套
cfu／手套
A级
B级
10
5（单点总数
5
5
C级
100
50
25
-
D级
200
100
50
-
注：
（a）表中各数值均为平均值。
（b）可使用多个沉降碟连续进行监控，但单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。
3.5.2 QA、QC按以下规定定期监测。
—— 车间监测周期：
动态条件下，A、B级关键房间每批连续进行测试。
静态条件下，A、B、C级关键房间每月测试1次；次关键房间、一般房间每季度测试1次，并记录。
—— QC每次检查时对微生物限度检查室、无菌检查室进行动态监测，每周进行一次静态监测1次，取样间每1个月监测1次。
3.6 长期停运，须待车间熏蒸消毒后，监测其关键房间静态沉降菌。必要时监测尘粒数。
3.7 洁净区更换高效过滤器后，应对其净化效果进行确认，检测尘粒数和该区域换气次数。
3.8 人员检测：
3.8.1 每月轮流对进入A/B级洁净区人员手、肘、衣襟、呼吸使用接触碟法检测一次。
3.8.2 每季度轮流对进入C、D级洁净区人员手、肘、衣襟、呼吸使用接触碟法检测一次。
3.8.3 人员检测中使用接触法检测时被检查人员用拇指、食指、中指在培养基上按指印，盖上平皿盖，交采样人员。检测时间应在前次手消毒后下次手消毒前进行。
3.8.4 人员检测在关键操作完成后进行。
4 以上监测结果必须符合规定，否则按《偏差处理管理规程》处理。
18、 生产过程监控管理规程
1 QA和班组长应按工艺规程中质量监控点对生产过程进行全面的质量监控。
生产过程中的监控内容：
1.1 开工前检查
开工前，检查生产现场环境卫生符合要求，无与本次生产无关的物料及文件，设备完好且有设备完好状态标识；计量器具与称量范围相符且完好，并在有效期内；所有起始物料均有合格报告单。符合要求时，准许生产，否则不准开工。
1.2 生产过程监控
1.2.1 QA/班组长对生产全过程按照质量监控点进行监控，认真做好过程检查并记录。对操作过程正确，生产过程无异常，物料平衡符合要求的中间产品准许流入下工序，否则不准继续加工。
1.2.2 生产过程出现异常\偏差应按照《生产过程异常情况处理管理规程》或《偏差处理管理规程》进行处理。
1.2.3 生产过程中所有容器和主要设备均有状态标识，标明运行状态、内容物。
1.2.4 生产过程中记录与现场是否相符，记录是否及时。
1.2.5 生产过程中的环境监测按《洁净室环境、人员监测管理规程》执行。
1.3 生产结束检查
检查生产区环境、设备、容器具是否清洁，是否清除上次生产所用的文件、物料。经检查符合规定后在清场记录上签字，并填写《清场合格证》，将正本发给本工序人员，副本放入门口插袋中。
19、 偏差处理管理规程
1 偏差范围
1.1 物料平衡率超出规定范围；
1.2 生产过程时间控制超出工艺规定范围；
1.3 生产过程工艺条件发生偏移、变化；
1.4 生产过程中设备突发异常，可能影响产品质量；
1.5 产品质量(含量、外观因工序加工)发生偏移；。
1.6 跑料；
1.7 标签使用数、剩余数、残损数之和与领取数发生差额；
1.8 起始物料质量发生偏移；
1.9 更换新包材后不再使用的包装材料。
1.10 生产过程中的一切异常；
2 偏差分类
2.1 微小偏差
不会对产品质量产生影响，可以继续生产，属微小偏差。
2.2 严重偏差
导致整批产品返工或回收处理，属严重偏差。
2.3 重大偏差
造成重大经济损失，导致整批产品报废或销毁，属重大偏差
3 偏差处理原则
3.1.1 确认不影响产品最终质量的情况下继续加工。
3.1.2 确认不影响产品质量的情况下进行返工或采取补救措施。
3.1.3 确认不影响产品质量的情况下采取再回收，再利用措施。
3.1.4 确认可能影响产品质量的情况下销毁。
3.1.5 出现偏差的批次应按照《风险评估管理规程》进行潜在风险评估。
4 偏差处理程序
4.1 当出现偏差时，发现人立即上报部门主管及质量管理部，由部门主管和质量管理部QA人员对偏差进行分析，采取初步处理措施，并填写偏差处理单交QA室主任。
4.2 QA室主任接受《偏差处理单》后，按以下程序处理：
4.2.1 按顺序将《偏差处理单》编号。
—— 起始物料《偏差处理单》按Q—XX（年后两位）---XXX（流水号）编号。
—— 生产过程《偏差处理单》按S—XX（年后两位）---XXX（流水号）编号。
4.2.2 QA室主任对偏差发现部门提出措施进一步调查核实，并将调查情况和处理措施填写于《偏差处理单》上。
4.3 《偏差处理单》交生产副总\生产部长、物资部长、技术部长、质量管理部长审核，签字后交技术副总终审，最后交偏差处理部门负责人。重大偏差应组织以上相关人员深入调查处理。
4.4 偏差处理部门负责人按批准的措施组织实施，并将处理情况填写于《偏差处理单》上，交QA人员。
4.5 QA人员对偏差处理经过确认后，将确认结果填写在《偏差处理单》上。
4.6 起始物料《偏差处理单》一份交偏差发现部门，一份交偏差处理部门，一份QA存档；生产过程《偏差处理单》附一份于批生产记录中，一份交QA存档。
4.7 QA室主任应组织对发生偏差的产品进行潜在质量风险评估。
5 相关事宜
若调查发现有可能与本批次前后生产批次的产品有关联，则必须立即通知质量管理部，采取措施停止相关批次的放行，直至调查确认与之无关方可放行。
6 偏差处理的统计、汇总、分析、评价
质量管理部每年对偏差进行一次全面回顾，对《偏差处理单》进行统计、汇总、分析、评价，以反映生产和质量管理体系水平。
20、车间清洁卫生监控管理规程
1 开工前检查
1.1 每一批产品生产开始前，其人、机、料、环境均须符合卫生标准。
1.2 QA/班组长按相应的卫生管理规程进行检查。
1.2.1 检查操作者工装穿戴整齐、干净，无化妆、无佩戴饰物等。
1.2.2 所用设备清洁卫生符合《清场管理规程》要求。
1.2.3 待加工物料外包装清洁，堆放整齐。
1.2.4 操作室内陆面、台面无积水，门窗、墙面、天花板卫生符合要求。
1.2.5 生产区无与本批产品生产无关的物料、文件。
2 生产过程中的检查
2.1 直接接触物料的公用器具使用前必须清洁消毒。
2.2 易产尘的操作间开启捕吸尘装置，避免粉尘飞扬，并与相邻房间呈相对负压。
2.3 各纯化水用水点取水前应放水3分钟。
3 生产结束后或换品种、批号前检查。
3.1 每一品种/每一批号生产结束或一阶段生产结束后，由清洁者按批准的《清场管理规程》要求进行清洁或清理。
3.2 QA /班组长按如下程序进行检查。
3.2.1 所用设备、物料盛装容器、运送工具等卫生符合《清场管理规程》要求。
3.2.2 已加工完毕的物料外包装清洁，封装严密，堆码整齐。
3.2.3 工作室内台面、门窗、墙面、顶棚清洁符合《清场管理规程》要求。
3.2.4 已清除本次生产所用的物料、文件。
3.3.5 以上检查各项内容均符合《清场管理规程》要求，无上次生产遗留物后，QA/班组长在生产记录上签字。
4 QA定期对洁净区操作室做沉降菌、尘埃粒子监控检查，按《洁净室环境、人员监测管理规程》全面监测洁净度，其测定结果应分别符合A级、B级、C级及D级洁净度标准，否则按《偏差处理管理规程》执行。
21、质量事故管理规程
1 产品质量事故的定义与划分
1.1 产品质量事故指从物料采购到药品生产、贮存、流通、使用各环节中各种因素造成影响产品内、外质量指标的后果，或对人体健康会造成危害的结果。
1.2 重大产品质量事故
1.2.1 生产过程中因质量问题造成成品整批或数批报废。
1.2.2 销售过程中，产品效期内因质量问题造成整批或数批退货。
1.2.3 药品监督管理部门、药检机构经检验（送检、抽检）判定为不合格的。
1.2.4 因混药、异物混入或因用户投诉中已被确认的质量问题，严重威胁用药安全或已造成医疗事故者。
1.2.5 公司内贮存不当造成整批或数批霉变、虫咬，不能使用（包括成品、半成品、原辅料、中药材、提取物）。
1.2.6 因产品质量问题造成直接经济损失5000元以上者。
1.3 一般产品质量事故
1.3.1 因产品质量问题造成直接经济损失5000元以下者。
1.3.2 因混药、异物混入、差错或其它质量问题，但未影响用药安全和造成医疗事故。
1.3.3 混药（指在产品出厂前发现并杜绝，未流入市场）。
—— 不同品种的成品或半成品相混
—— 同品种不同规格、批号的成品或半成品相混
—— 不合格品混入合格品
1.3.4 差错（指在产品出厂前的某个环节发现并杜绝）。
—— 因计算错误、领发料、投料错误，造成经济损失
—— 检验工作中错检、漏检、错判等
—— 药品包装中印错、贴错、装错、多装、少装等
—— 异物混入指成品中混入昆虫、鼠类、金属、玻屑、泥土、黑点、纤维、毛发、胶囊壳等异物
2 产品质量事故的处理原则
2.1 任何时候都应坚持预防第一，避免质量事故的发生。
2.2 任何产品质量事故发生后，必须坚持“三不放过原则”，即“不查清原因不放过”、“事故责任者和周围群众没受到教育不放过”、“不定出防止再发生的改进措施不放过”的原则，认真进行分析处理。
2.3 任何产品质量事故处理后都应对责任人进行培训并考核。
2.4 任何产品质量事故都必须制订改进措施。
2.5 产品质量事故一切调查、处理过程都必须有详细的记录。
2.6 调查及整改方案（措施）的制订及审批应在六个工作日内完成，质量事故的处理方案（措施）的执行及确认应在三个工作日内完成。
3 产品质量事故处理程序
3.1 事故现场的紧急处理
3.1.1 事故发现者或事故发生部门应立即采取补救措施，防止事故蔓延扩大。
3.1.2 凡不能或不知道采取何种补救措施时，应立即向上级请示，按下达指令处理。
3.1.3 发生重大质量事故时，技术副总、质量管理部长及有关部门负责人应到现场指挥抢救，必要时设警戒线。
3.1.4 事故发现者或事故发生部门有义务保护现场，提供有关凭据。
3.2 产品质量事故的确认
3.2.1 质量事故发生后，发生事故的部门负责人应立即口头向质量管理部门报告事故情况。尽快填写《产品质量事故调查处理报告》。质量管理部门应在2小时内上报技术副总和总经理，并立即组织召开质量分析会部署调查。
3.2.2 质量管理部长亲自或委派人员到现场进行事故再确认后，在《产品质量事故调查处理报告》上填写事故性质和采取的补救措施，该行动应在事故发生后12小时内完成。
3.3 产品质量事故的调查
质量管理部长组织有关部门展开事故调查，并审查批记录以及与本批相关的其它批次情况，视情况而定，复检同批留样，通常还应考虑以下方面：
3.3.1 人的因素
—— 培训状况
—— 业务水平
—— 操作技能
—— 身体状况
—— 其它
3.3.2 设备的因素
—— 运行状况
—— 记录
—— 选型与安装
—— 其它
3.3.3 物料的因素
—— 品种、数量、规格、批号的准确性
—— 原料、提取物、半成品的检验情况
—— 工艺用水的质量控制
—— 物料供应商的质量审计
—— 其它
3.3.4 环境的因素
—— 温度、湿度、压差
—— 洁净度
—— 环境卫生学指标
—— 清场及清洁情况
3.3.5 系统（工艺）的因素
—— SOP的正确性
—— 工艺规程的正确与可行性
—— 工艺布局的合理性
3.3.6 外部产品质量事故调查，在进行上述调查时还应调查以下方面
—— 有质量问题的药品复验
—— 药品使用者情况
—— 销售记录
—— 经销单位同批产品质量情况
—— 法定药检机构的咨询与仲裁
3.4 产品质量事故处理措施的制订及审批
3.4.1 事故调查完毕，应填写《产品质量事故调查处理报告》，写明事故原因、损失价值、调查情况等，调查应在3个工作日内完成。
3.4.2 经质量管理部长确认，根据具体情况决定是否送相关部门审核，若需要，相关部门应在1个工作日内填写意见后交回质量管理部长。
3.4.3 质量管理部长汇总相关意见及调查情况，填写处理意见及采取的措施（包括对相关责任人员的处罚及培训）送交技术副总及总经理审批（总经理应在质量管理部长送交《产品质量事故调查处理报告》后的第2天内完成审批，交回质量管理部长）。
3.5 产品质量事故处理措施的实施及确认
3.5.1 质量管理部长将《产品质量事故调查处理报告》送交处理（执行）部门的主管。
3.5.2 处理部门在执行决策的过程中，部门负责人及QA应对其过程进行确认。
3.5.3 决策执行完毕，处理部门应在《产品质量事故调查处理报告》相应栏中填写执行结果，并由本部门负责人签名，交回QA。
3.5.4 QA室主任应对执行结果进行确认，将《产品质量事故调查处理报告》存档，并复印一份给事故发生部门。
3.5.5 质量事故中出现的不合格品按照《不合格品管理规程》处理。
3.6 相关责任人员的处罚及培训、考核
3.6.1 相关责任人员的处罚
—— 由办公室根据《产品质量事故调查处理报告》的处理意见发布对相关责任人员的处罚通知。
—— 由相关责任人员所属部门负责人将处罚决定通知责任人员。
—— 涉及罚款由财务部按相关规定办理。
3.6.2 相关责任人员的培训、考核
—— 由事故发生部门组织对相关责任人员进行培训，并将培训记录纳入个人培训档案。
—— 由质量管理部对相关责任人员进行考核，并有考核记录。经考核合格允许继续上岗，不合格者继续培训，至培训考核合格为止。
3.7 产品质量事故处理结果的评估及资料存档
3.7.1 由质量管理部长对所有重大产品质量事故的调查、确认、处理、责任人员培训过程进行评估，并形成评估报告，递交技术副总和总经理。同时评估报告同《产品质量事故调查处理报告》一起作为资料存档。
3.7.2 质量管理部对质量事故定期（每年一次）进行评估，并形成评估报告，递交技术副总和总经理。同时评估报告同评估相关一般产品质量事故的《产品质量事故调查处理报告》一起作为资料存档。
22、生产过程异常情况处理管理规程
1 异常情况的处理
1.1 温度、湿度、压差、风速异常，尘埃粒子数、沉降菌数超标。
1.1.1 检查每个高效过滤器有无泄漏，送风量，压差有无问题。
1.1.2 检查清洁、消毒是否按操作程序执行，消毒效果有无问题。
1.1.3 检查人员、设备、物料等有无污染情况。
1.1.4 检查空调系统有无问题，有无蒸汽泄露。
1.1.5 当高效过滤器有泄漏时，应进行修补，当不能修补时应进行更换，并对洁净室重新清洁、消毒处理。重新测定温度、湿度、压差、风速、尘埃粒子数、沉降菌数。
1.2 停电或空调突然出现故障停机。
1.2.1 暂停生产，及时反馈。
1.2.2 现场处理
—— 当注射剂车间停电或空调突然出现故障停机时，如果停机时间未超过15分钟，可在故障排除后自净30分钟后，根据生产现场情况，用75%乙醇对生产现场、设备重新擦拭，对物料采取相应措施后继续生产。如停电或空调停机时间超过15分钟，停止生产并填写《车间内信息反馈单》，根据《车间内信息反馈单》的批示对剩余物料进行处理，清场。
—— 当其它车间停电或空调突然出现故障停机时，如停机时间未超过30分钟，可在来电或空调修好后，根据生产现场情况，用75%乙醇对生产现场、设备重新擦拭，对物料采取相应措施后继续生产。如停电或空调停机时间超过30分钟，停止生产，并填写《车间内信息反馈单》，根据《车间内信息反馈单》的批示对物料进行处理，清场。
1.3 当过滤药液时滤材被破坏
1.3.1 将已过滤灌装完毕的药品单独灭菌、灯检、检验，确认合格后方可包装。
1.3.2 将已过滤未灌装的药液回流至配液罐中。
1.3.3 对药液过滤、灌装系统重新清洁，重新更换滤材，并重新对过滤的药液检查可见异物合格后，方可继续灌装。
1.4 送汽管路突然出现故障而停汽
1.4.1 当突然停汽时，应立即关闭总汽阀，当停汽时间不超过30分钟时，送汽后应对物料重新按工艺配制。
1.4.2 当灭菌工序灭菌时突然停汽，应立即关闭总汽阀，打开排汽阀，当压力降至零，温度降至40℃以下时，打开柜门，将药品拉出灭菌柜，当停汽时间不超过30分钟时，送汽后应对药液重新按工艺灭菌，并对此锅药单独灯检、检验、包装并做好记录。
1.4.3 当停汽时间超过30分钟时，应填写《车间内信息反馈单》，根据批示对此锅药进行处理。
2 异常情况停产后，开产前需认真进行消毒、清场。
23、不合格品管理规程
1 QC检验结论为不合格的起始物料的处理程序
1.1 QC以签有“不合格”结论的检验报告单通知有关部门（物资部、质量管理部）。
1.2 QA持不合格检验报告单去库房监督仓库人员将不合格品移入不合格品库区，悬挂红色不合格状态标识，并登记台帐。
1.3 物资部确认后，按照销毁程序进行销毁或领出作退货，并记录。
2 QC检验结论为不合格的外包装材料的处理程序
2.1 部分不合格的外包装材料
2.1.1 物资部填写《偏差处理单》提出是否可挑选处理的意见，按规定送相关部门签署意见，处理意见经批准后QA监督库房人员在每一个包装的封口处贴上黄色标签并注明“待挑选”。
2.1.2 负责挑选人员按批准意见以领料单形式申请领料（同时出示批准后的《偏差处理单》），库房收到领料单后将物料出库。组织挑选后通知库房重新接收。挑出的不合格品由组织挑选人员直接贴不合格品标签并填写品名、编码及数量等内容后入不合格品区。仓库人员按不合格品标签内容登记台帐。挑选过程中QA人员应监督检查是否按偏差处理要求执行。
2.1.3 挑选后的外包装材料QC重新取样进行检验。
2.2 整批不合格的外包装材料：接到不合格报告单后，仓库保管员应立即组织将该批物料移入不合格品区，并悬挂不合格状态标识。不合格的外包材应在QA监督下销毁并记录，禁止退货。
3 发料过程中出现不合格品的处理程序
3.1 将不合格品送往仓库接收后放入不合格品区。登记台帐。
3.2 按照销毁程序执行销毁。
4 QC检验后样品的处理程序
4.1 暂存于QC室内固定地点贴有红色标签的容器中。
4.2 按销毁程序执行销毁。
5 生产车间使用过程中不合格品的处理程序
5.1 生产车间生产使用过程中出现整件包装材料存在质量问题时，上报质量管理部，由质量管理部安排QC进行现场复验，若结论可用则继续使用，若不可用则由车间在每个包装上贴一不合格品标签，注明品名、规格、编码、数量等内容后直接送交库房不合格品区。数量在货位卡上记录，不在批生产记录上反映，物资部以不合格的检验通知单为依据下帐。
5.2 生产车间生产使用过程中出现非整件包装材料存在问题时，车间在生产结束后计数退入库不合格品区，车间在批包装记录上反映其数量。
5.3 生产车间生产过程中原辅材料若有问题时执行《偏差处理管理规程》，按照偏差处理程序进行处理。
5.4 每月统一在QA监督下销毁。
6 生产中的正常剔除品的处理程序
6.1 正常剔除品包括
6.1.1 配剂超滤后剩余截留液。
6.1.2 灌装生产过程中，装量不合格、泡头、炭化，封口、轧盖不良的不合格品。装量检查时剔除品、不能灌装的管道内药液等。
6.1.3 灯(目)检松盖、破瓶、有异物、坏盖、装量不合格的不合格品。
6.1.4 包装过程中挑出的破瓶、坏盖的不合格品，包材打印不合格的。
6.2 每批生产结束后在QA监督下计数销毁，并填写销毁记录。
7 生产过程中产生的不合格半成品处理程序。
7.1 生产过程产生不合格半成品时应及时将不合格半成品单独隔离，进行标识；
7.2 将不合格转移至不合格品室，并登记不合格品台帐；
7.3 按照《偏差处理管理规程》进行处理。
8 不合格成品的处理程序
8.1 出现不合格成品时应及时将不合格成品移入不合格品区，进行标识；
8.2 按照《偏差处理管理规程》进行偏差调查及处理。
9 试机废物料（材料试机）
9.1 依据试机通知单所安排的试机计划，由车间在试机前领入试机材料。
9.2 生产车间进行试机，将试机废物料收集集中放置于垃圾袋中并贴上不合格品标签，注明废物料名称、数量。
9.3 试机完毕，将带印刷文字的废物料及产生的空白产品送入不合格品间；剩余材料若须继续使用退回仓库保管，否则一并送入不合格品间；非印刷废物料则以生产垃圾处理。
9.4 仓库根据不合格品登记台帐并将废物料贮存于不合格品间。
9.5 该不合格品应在3天内进行销毁。
9.6 不合格品的销毁方式根据实际情况确定，有焚烧、碾碎等。
24、 无菌产品微生物控制管理规程
1 投料前控制
1.1 注射剂产品原料提取物（提取液）在投料前必须检查微生物限度，检查结果有效期为10天，十天之内按照检查结果投料，超出效期，必须重新检查，合格后才可投料。
2 半成品控制
2.1 小容量注射剂半成品
2.1.1 取样：车间QA人员在灌封结束后，随机从各台灌封机最后灌出产品中抽取规定数量未灭菌产品，请验微生物限度。并填写样品请验单。
2.1.2 取样量及合格标准：
序号
产品名称
总取样量
合格标准
1
双黄连注射液
55支
≤2个/55支
2
刺五加注射液
55支
≤2个/55支
3
血塞通注射液
55支
≤2个/55支
4
注射用血塞通专用溶剂
55支
≤2个/55支
5
黄芪注射液
55支
≤2个/55支
2.1.3 样品检验：应用薄膜过滤法按照微生物限度检查法检查、计数。
2.1.4 结果判定：样品微生物数量为2个或以下。判定合格，否则判定为不合格。
2.2 冻干粉针剂半成品
2.2.1 取样：车间QA人员在除菌过滤后，取半成品药液300ml，请验微生物限度，并填写请验单。
2.2.2 取样量及合格标准：取样量300ml，合格标准：微生物不得检出。
2.2.3 结果判定：样品微生物未检出，判定合格，否则判定为不合格。
3 产品处理：
3.1 检测合格样品对应批次产品，按照产品放行程序正常出厂。
3.2 检测不合格样品对应批次，作为不合格产品禁止出厂，按照不合格产品处理程序销毁处理。
25、半成品取样标准操作规程
1 半成品取样时做好如下工作：
1.1 根据检验量计算取样量。取样量至少为一次全检量的3倍。
1.2 准备取样器、样品盛装容器、辅助工具（均为清洁用具）。
1.2.1 取样器：液体半成品直接在取样口取样，如需直接在配液罐中取样，则用不锈钢取样器取样；固体半成品用不锈钢探子、不锈钢勺取样。取样器应作消毒处理，还应准备消毒乳胶手套。
1.2.2 样品盛装容器：液态用锥形瓶盛装；固态用具有封口装置的无毒塑料袋、塑料瓶。如作卫生学检验的样品，其盛装容器应经消毒灭菌。
2 到规定地点取样。
2.1 处于配液罐中待检的药液应要求混匀；对于固态半成品要核对外包装完整性，无破损，无污染，核对《请验单》内容与实物标记是否相符。
2.2 按取样原则随机抽样，不同品种、规格的药液、药粉等不能同时用同一取样器取样。
2.3 有洁净级要求的半成品取样应在与生产要求相适应的环境中取样，操作时注意按无菌操作取样。
2.4 如需在灌封工序取样做微生物限度时，如无特殊规定，则在灌封即将结束时随机抽取已灌封产品。
3 取样程序
3.1 打开待检半成品的取样阀或盛装容器。
3.2 药液放入洁净的锥形瓶中做好标记；取浸膏粉、药粉样品时，戴好乳胶手套，用经消毒的探子取样，或用不锈钢取样器取上、中、下三点取样，放在洁净的塑料瓶内，封口，做好标记。
3.3 微生物限度检查：用已灭菌的取样器在包件的不同部位按无菌操作法取样，放在经灭菌消毒的容器内，封口，作好标记。
4 取样结束后关好取样阀或封好已打开的样品容器或包件，做好记录。
5 器皿、器具的清洗
5.1 用饮用水洗净。
5.2 用适宜的毛刷沾洗衣液反复清洗。
5.3 用饮用水冲干净，使之清洁光亮。
5.4 用纯水冲洗三遍。
5.5 洁净后的器皿应不挂水珠。
5.6 用于无菌取样的取样器具，先执行上述清洗程序，然后灭菌。
5.7 干燥后的器具包好存放于专用柜或盒中保存。无菌采样器具按无菌要求存放于专用柜中保存。再使用时如超过规定存放时间，应重新洗涤干燥。
26、成品取样标准操作规程
1 QA填写成品《请验单》，《请验单》内容包括品名、批号、规格、送检数量（见附表）等。
2 取样原则
2.1 最终灭菌小容量注射剂异常毒性及理化项（除必须灯检全部结束后检验的项目）在每批药品灭菌后随机抽取检验量3倍量的样品；可见异物、不溶性微粒及装量项在灯检结束后现场随机抽取检验量3倍量的样品。
2.2 最终灭菌小容量注射剂热原项检验在每批药品灭菌后，按照灭菌锅次，在最后一锅中冷点抽取检验量3倍量的样品。无菌检验按照锅次在冷点取样，分锅检验。
2.3 非最终灭菌无菌分装注射剂、非最终灭菌无菌冻干粉针注射剂所取的样品应包括最初灌装的产品及灌装过程中发生较大偏差后的产品。
2.4 片剂、胶囊剂在内包结束后随机抽取样品进行理化项和微生物限度检验。
2.5 口服液体制剂微生物限度、理化项在每批灭菌后按锅次随机取样，抽取的样品应具有代表性，并可供一次全项检验量。
3 取样、检验
3.1 QA核对状态标记，应为黄色待验标识，无误后随机取样，样品连同《请验单》一起送交QC室。
3.2 取样结束，填写取样记录。
27、制药用水取样标准操作规程
制药用水：药品生产工艺中使用的水，包括：饮用水、纯化水、注射用水。
纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂。
注射用水：纯化水经蒸馏所得的水。
1 饮用水取样
1.1 饮用水每年分别在6-7月和9-10月间取公司饮用水进水口水样委托市卫生检验检测中心全检。
2 纯化水
2.1 取样人员按取样程序进入取样点。
2.2 取样地点：制水岗位和车间使用点，按工艺用水取样点编号做好记录。
2.3 取样用具: 1500ml磨口瓶（化学部分），500ml磨口瓶（微生物限度检验）。
2.4 取样时将取样口的阀门打开，让纯化水流3分钟后，将取样容器冲洗3次，进行取样，取样后立刻盖好瓶塞。在同一水源，同一个时间采取几个水样时，用作微生物检验的水样应避免被污染。
2.5 取样量：化学取样不少于1000ml, 微生物限度检验不少于400ml。
2.6 每次取样后，在取样瓶外应贴上标签，内容包括品名、取样地点、水点编号、取样时间、取样人。
2.7 水样取回，应当立即进行检验，一般从取样到检验不应超过2小时。条件不允许立即检验时，应冷藏保存，但不能超过6小时。做好检验记录。检验报告单一式两份。分别送交车间或制水站一份、质量管理部存档一份。
2.8 检验不合格时开具《内信息反馈单》反馈质量管理部，质量管理部按《偏差处理管理规程》执行。
3 注射用水取样
3.1 取样人员按取样程序进入取样点。
3.2 取样地点：制水岗位和车间使用点，按工艺用水取样点编号做好记录。
3.3 取样用具：酒精灯、打火机和消毒棉球、镊子、1500ml磨口瓶（化学部分），500ml磨口瓶（微生物限度检验）。
3.4 带上述适宜器具到取样地点，先用酒精火焰灼烧管口或用消毒棉球擦试管口周围消毒。排水3分钟后取样。开塞后快速取水后塞上塞子，用作微生物学检查。在同一水源，同一个时间采取几个水样时，用作微生物检验的水样应避免采样点被污染。
3.5 取样量：化学取样不少于1000ml, 微生物限度检验不少于400ml。
3.6 每次取样后，在取样瓶外应贴上标签，内容包括品名、取样地点、水点编号、取样时间、取样人。
3.7 水样取回，应当立即进行检验，一般从取样到检验不应超过2小时。条件不允许立即检验时，应冷藏保存，但不能超过6小时。做好检验记录。检验报告单一式两份。分别送交车间或制水站一份、质量管理部存档一份。
3.8 检验不合格开具《内信息反馈单》反馈质量管理部，质量管理部按《偏差处理管理规程》执行。
28、洁净区浮游菌测试标准操作规程
1.1 方法概述：
本测试方法收集悬浮在空气中的活微生物粒子，通过专门的培养基，在适宜的生长条件下繁殖到可见的菌落数。并以此来评定洁净室（区）的洁净度。
1.2 所用的仪器和设备
1.2.1 采用的浮游菌采样器必须要有流量计和定时器。
1.2.2 恒温培养箱必须定期对培养箱的温度计进行定检。
1.2.3 培养皿一般采用Ф90mm×15mm 的硼硅酸玻璃培养皿。
1.2.4 培养基普通肉汤琼脂培养基，其配制方法见附件A
1.3 测试步骤
1.3.1 测试前仪器、培养皿表面必须严格消毒。
1.3.1.1 采样器进入被测房间前先用消毒房间的消毒剂灭菌，用于100级洁净室的采样器宜一直放在被测房间内。
1.3.1.2 用消毒剂擦净培养皿的外表面。
1.3.1.3 采样前，先用消毒剂消毒采样器的顶盖、转盘以及罩子的内外面，采样结束，再用消毒剂轻轻喷射罩子的内壁和转盘。
1.3.1.4 采样口及采样管，使用前必须高温灭菌。如用消毒剂对采样管的外壁及内壁进行消毒时，应将管中的残留液倒掉并晾干。
1.3.1.5 采样者应穿戴与被测洁净区域相应的工作服，在转盘上放入或调换培养皿前，双手用消毒剂消毒。
1.3.2 狭缝式采样器的采样程序
1.3.2.1 仪器经消毒后先不放入培养皿，开动真空泵抽气，使仪器中的残余消毒剂蒸发，时间不少于5min，并调好流量、转盘转速。
1.3.2.2 关闭真空泵，放入培养皿，盖上盖子后调节采样器缝隙高度。
1.3.2.3 置采样口于采样点后，依次开启采样器、真空泵，转动定时器，根据采样量设定采样时间。
1.3.3 培养
1.3.3.1 全部采样结束后，将培养皿倒置于恒温培养箱中培养。
1.3.3.2 在30℃～35℃培养箱中培养，时间不少于48h。
1.3.3.3 每批培养基应有对照试验，检验培养基本身是否污染。可每批选定3只培养皿作对照培养。
1.3.4 菌落计数
1.3.4.1 用肉眼直接计数、标记或在菌落计数器上点计，然后用5～10倍放大镜检查，有否遗漏。
1.3.4.2 若平板上有2个或2个以上的菌落重叠，可分辨时仍以2个或2个以上的菌落计数。
1.3.5 注意事项
1.3.5.1 使用前仔细检查每个培养皿的质量，培养基及培养皿有变质、破损或污染的不能使用。
1.3.5.2 采取一切措施防止采样管的污染和其他人为对样本的污染。
1.3.5.3 对培养基、培养条件及其他参数作详细的记录。
1.3.5.4 由于细菌种类繁多，差别甚大，计数时一般用透射光于培养皿背面或正面仔细观察，不要漏计培养皿边缘生长的菌落，并须注意细菌菌落或培养基沉淀物的区别，必要时用显微镜鉴别。
1.4 测试状态
1.4.1 浮游菌测试前，被测试洁净室（或洁净区）温、湿度须达到规定的要求，静压差、换气次数、空气流速必须控制在规定值内。
1.4.2 浮游菌测试前，被测试洁净室（或洁净区）已经过消毒。
1.4.3 测试状态有静态和动态两种，测试状态的选择必须符合生产的要求，并在报告中注明测试状态。
1.5 测试人员
1.5.1 测试人员必须穿戴符合环境级别的工作服。
1.5.2 静态测试时，室内测试人员不得多于2人。
1.6 测试时间
1.6.1 对单向流，测试应在净化空调系统正常运行不少于10 min后开始。
1.6.2 对非单向流，测试应在净化空调系统正常运行不少于30 min后开始。
1.7 浮游菌浓度计算
1.7.1 采样点数量及其布置
1.7.1.1 最少采样点数目
浮游菌测试的最少采样点数目分为日常监测及环境验证两种情况，见表1。
表1 最少采样点数目
面 积
m2
洁 净 度 级 别
A、B
C
D
验证
监测
验证
监测
验证
监测
2～3
1
2
1
2
—
≥10～
4
2
2
1
2
—
≥20～
8
3
2
1
2
—
≥40～
16
4
4
1
2
—
≥100～
40
—
10
—
3
—
≥200～
80
—
20
—
6
—
400
160
—
40
—
13
—
注：1）表1中的面积，对于单向流洁净室（包括层流工作台），指的是送风口表面积，对于非单向流洁净室，指的是房间面积。
2）日常监测的采样点数目由生产工艺的关键操作点来确定。
—— 对A、B级洁净操作区域，可在离药物敞开口处30cm处设测点，每班一次。
—— 对C级洁净工作区域（如药物开口工作区）可在工作面处设测点，每班一次。
1.7.1.2 采样点的位置：采样点位置可以同悬浮粒子测试点。
—— 工作区测点位置离地0.8～1.5m左右（略高于工作面）。
—— 送风口测点位置离开送风面30cm左右。
—— 可在关键设备或关键工作活动范围处增加测点。
—— 采样点布置的规则见附录B（标准的附录）。
1.7.1.3 最小采样量
采样量根据日常检测及环境验证定，每次最小采样量见表2。
表2 最小采样量
洁净度级别
采样量，L/次
日常监测
环境验证
A、B级
600
1000
C级
400
500
D级
0
100
1.8 采样次数
每个采样点一般采样一次。
1.8.1 采样注意事项
1.8.1.1 对于单向流或送风口，采样器采样管口朝向应正对气流方向；对于非单向流，采样管口向上。
1.8.1.2 布置采样点时，至少应离开尘粒较集中的回风口1m以上。
1.8.1.3 采样时，测试人员应站在采样口的下风侧。
1.9 记录
测试报告中应记录房间温度、相对湿度、压差及测试状态。
1.10 结果计算
1.10.1 用计数方法得出各个培养皿的菌落数。
1.10.2 每个测点的浮游菌平均浓度的计算，见式（1）。
1.11 结果评定
用浮游菌平均浓度判断洁净室（区）空气中的微生物。
1.11.1 每个测点的浮游菌平均浓度必须低于所选定的评定标准中关于细菌浓度的界限。
1.11.2 若某测点的浮游菌平均浓度超过评定标准，则必须对此区域先行消毒，然后重新采样两次，两次测试结果必须合格。
2 附件
2.1 附件A：培养基的准备及灭菌
2.1.1 培养基的准备
培养基应购买省药检所以上国家认可的培养基。
2.1.2 培养基平皿的制备
2.1.2.1 将Ф90mm 的培养皿置于121℃湿热灭菌20min或160℃干热灭菌2h。
2.1.2.2 将培养基加热熔化，冷至45℃时，在无菌操作要求下将培养基注入培养皿，每皿约15mL。
2.1.2.3 待琼脂凝固后，将培养基平皿倒置于30℃-35℃恒温培养箱中培养48h，若培养基平皿上确无菌落生长，即可供采样用。
2.1.2.4 制备好的培养基平皿宜在2℃-8℃的环境中存放。
2.2 附件B：采样点布置
洁净室和洁净区采样点的布置力求均匀，避免采样点在某局部区域过于集中，某局部区域于稀疏。下列采样点布置的图示可作参考。
未完 待续
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