中国医师协会儿科医师分会儿童呼吸学组
中华医学会儿科学分会儿科呼吸学组儿童慢性咳嗽协作组
《中国实用儿科杂志》编辑委员会
执 笔：（按姓氏汉语拼音顺序排序）：陈 星，罗征秀，沈照波，严永东，张建华，周亚兵制定专家（按单位首字汉语拼音顺序排序）：安徽省立医院（潘家华）；重庆医科大学附属儿童医院（符 州，刘恩梅，罗征秀）；成都市妇女儿童中心医院（艾 涛）；复旦大学附属儿科医院（张晓波）；福建省儿童医院（唐秋雨）；福建省福州儿童医院（林 娟）；广州市妇女儿童医疗中心（卢 根）；广西医科大学第一附属医院（农光民）；河北省儿童医院（安淑华）；河南省儿童医院（沈照波）；华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院（陆小霞）；江西省儿童医院（陈 强）；辽宁中医药大学附属医院（王雪峰）；宁波市妇女儿童医院（郑吉善）；内蒙古自治区人民医院（朱 华）；南京医科大学附属儿童医院（赵德育）；上海交通大学医学院附属第一人民医院（洪建国）；上海交通大学医学院附属新华医院（张建华，钟文伟，周亚兵）；上海交通大学医学院附属儿童医院（董晓艳）；首都医科大学附属北京儿童医院（申昆玲，徐保平）；首都儿科研究所附属儿童医院（曹 玲）；山东省立医院（陈 星）；山西省儿童医院（韩志英）；深圳市儿童医院（郑跃杰）；四川大学华西第二医院（刘瀚旻）；苏州大学附属儿童医院（严永东）；天津医科大学第二医院（刘长山）；天津市儿童医院（邹映雪）；温州医科大学附属第二医院 育英儿童医院（张海邻，胡晓光）；无锡市儿童医院（李 羚）；厦门市儿童医院（林晓亮）；浙江大学医学院附属儿童医院（陈志敏）；中国医科大学附属盛（尚云晓）；中南大学湘雅三医院（何庆南）；《中国实用儿科杂志》编辑部（吴洋意）审阅专家（按姓氏汉语拼音顺序排序）：洪建国，刘瀚旻，尚云晓，王雪峰，赵德育中国实用儿科杂志 2022 Vol.37（8）：567-574咳嗽咳痰是儿童呼吸道疾病最常见的症状。急性咳嗽咳痰病因主要为呼吸道感染，慢性湿性咳嗽常见病因包括上气道咳嗽综合征、哮喘合并感染、迁延性细菌性支气管炎等。气道黏液高分泌和黏液纤毛清除系统功能障碍是儿童咳嗽痰液产生的主要机制。临床祛痰止咳药物包括黏液溶解剂、黏液动力促进剂、黏液调节剂、痰液清除剂，以及中药和中成药，各种不同类型药物可具有多种作用。儿童祛痰止咳治疗可根据咳嗽咳痰具体病因、严重程度、症状改善等情况而定。儿童；咳嗽；祛痰；止咳；共识
通讯作者：张建华，电子信箱：zjh12195@126.com
咳嗽咳痰是儿童呼吸道疾病最常见的症状。咳嗽作为一种保护性反射，在清除呼吸道分泌物、病原、异物，防御呼吸道感染，保持呼吸功能等方面具有重要意义［1］。由于儿童咳嗽反射较弱，痰液容易在气道内潴留引起气道阻塞，可导致低氧血症及高碳酸血症，严重者出现呼吸衰竭；可加重肺部病理改变或继发新的感染，与炎症、阻塞形成恶性循环；可削弱抗菌药物气道内抗菌效应；可不断刺激气道感受器传入神经而加重咳嗽，影响儿童及家庭生活质量。儿童慢性咳嗽咳痰更是严重影响儿童身心健康，给家庭、社会带来了严重的经济负担［2-3］。因此，临床针对儿童咳嗽咳痰及时的祛痰止咳治疗具有重要意义。为此，中国医师协会儿科医师分会儿童呼吸学组、中华医学会儿科学分会儿科呼吸学组儿童慢性咳嗽协作组和《中国实用儿科杂志》编辑委员会组织专家制定本共识，旨在为临床中儿童咳嗽祛痰止咳治疗提供指导与参考。1.1 儿童急性咳嗽咳痰常见病因 由病毒、细菌、不典型病原等引起的气管炎、支气管炎、毛细支气管炎、肺炎等急性呼吸道感染是儿童咳嗽咳痰最常见的病因。其次是呼吸道非感染性因素，如环境过敏原、烟雾刺激，温度、湿度变化，物理、化学因素等刺激气道慢性炎症，黏液分泌增加，导致急性咳嗽咳痰发作，尤其需要关注室内被动吸烟环境［4］。其他如先天性心肺发育异常等都可因呼吸道感染或非感染的诱因出现急性咳嗽咳痰。1.2 儿童慢性咳嗽咳痰常见病因 儿童慢性湿性咳嗽是指咳嗽时间>4周伴有痰液或明显痰鸣音［5］。常见病因包括上气道咳嗽综合征（UACS）、哮喘合并感染、迁延性细菌性支气管炎（PBB）与慢性化脓性肺病（CSLD）、支气管扩张（BE）、百日咳及类百日咳综合征、气管支气管结核（TBTB）、气管支气管异物。少见病因包括喉-气管-支气管软化、原发性纤毛运动障碍（PCD）、囊性纤维化（CF）等［5］。气道表面覆盖一层由气道上皮细胞、杯状细胞和黏膜下腺体产生的黏液。上层黏液层含有黏蛋白、溶菌酶、分泌型免疫球蛋白A（SIgA）、各种多肽，可以吸附尘埃、毒素、微生物、过敏原等。下层为较稀薄浆液层，纤毛存在于此层，纤毛通过定向协调摆动将吸附有尘埃、微生物等颗粒的黏液推送至咽部，以“痰液”的形式咳出。由黏液-纤毛共同组成黏液纤毛清除系统（mucociliary clearance，MC）具有湿润、保护黏膜上皮、抗感染、排除异物等作用［6-7］。气道上皮细胞通过其表面的钠-氯离子通道（epithelial sodium channel，ENaC）自我调节黏液渗透浓度，并与纤毛协同作用，通过MC系统发挥清理和维持气道通畅的功能［8］。
2.1 气道黏液高分泌黏蛋白（mucin，MUC） MUC是一种高分子糖蛋白，作为黏液的重要组成部分，具有黏性、弹性和吸水性，主要受MUC5AC与MUC5B基因调控［9］。感染、炎症、氧化应激等刺激气道杯状细胞数量增加，黏膜下腺体增生肥大，导致黏蛋白和黏液高分泌［10］。呼吸道感染可通过EGFR-MAPK、JNK/AP-l等通路上调黏蛋白MUC5AC基因及蛋白表达［11-12］。IL-13激活JAK/6STAT信号转导通路使MUC5ACmRNA表达增加，引起哮喘黏液高分泌［13］。弥漫性泛细支气管炎也可观察到其杯状细胞大量表达MUC5B［14］。CF由于编码上皮细胞ENaC的CFTR基因（CF跨膜调节因子）突变，导致气道外分泌腺脱水，黏液稠厚，加之气道清除功能障碍，导致气道大量黏稠分泌物积聚［15］。另外，胆碱能神经功能亢进，可增加其支配的黏液腺黏液和黏蛋白分泌［16］。黏液高分泌极易形成黏液栓，可阻塞气道、增加细菌定植，细菌毒素不断刺激气道上皮细胞杯状化生，又使过多黏液分泌，形成恶性循环［17］。2.2 MC清除功能障碍 MC清除功能受损时，易导致黏液潴留或黏液栓形成。纤毛运动功能障碍分为原发性和继发性［18］。PCD是由多种基因突变导致的纤毛运动缺陷，包括Kartagener综合征、纤毛运动不良和原发性纤毛定向障碍等类型。由于先天纤毛结构的异常，使纤毛运动功能减退或消失，纤毛清除功能障碍造成反复感染。继发性纤毛运动障碍系呼吸道感染或有害物质刺激导致气道上皮细胞坏死脱落，纤毛数量减少、结构异常，出现暂时性纤毛运动功能下降。重症支原体肺炎时纤毛微管结构破坏所致MC清除功能损害，是导致肺实变、肺不张、塑形性支气管炎的重要机制［19］。气道黏液高分泌和MC清除功能障碍是儿童呼吸道疾病的重要病理生理机制，二者相互影响，互为促进。针对气道黏液高分泌及MC清除功能障碍的不同机制，临床应选择合适的祛痰止咳药物治疗［20］。
3 儿童咳嗽祛痰止咳药物作用机制与临床应用
药理学祛痰药物分为痰液稀释剂和黏液溶解剂，前者包括恶心性祛痰药、刺激性祛痰药；后者包括以黏液溶解药、黏液调节药［21］。临床根据祛痰止咳药物作用机制不同可分为黏液溶解剂、黏液动力促进剂、黏液调节剂、痰液清除剂，各种不同类型药物可具有多种作用［20］。由于儿童咳嗽咳痰症状持续的时间各不相同，因而，祛痰止咳药物临床应用时间亦应根据具体病因和症状改善而定。具体儿童咳嗽祛痰止咳治疗临床常用药物剂型与应用见表1。3.1.1 主要药物与作用机制 黏液溶解剂主要作用是降低黏液的黏度，包括经典、多肽和非破坏性黏液溶解剂。经典黏液溶解剂代表性药物为N-乙酰半胱氨酸（NAC）［22］，作为抗氧化剂其分子结构中的巯基基团可水解黏蛋白分子间的二硫键，使其发生断裂，黏痰液化、黏度下降，使痰液容易咳出［22-23］。多肽黏液溶解剂作用位点是痰液中的聚合物［24］，通过分解DNA聚合体或F-肌动蛋白聚合体以达到化痰的效果，如α-链道酶（Dornasealfa）和胸腺素B4 ［25-26］。非破坏性黏液溶解剂通过破坏黏液的电荷屏障，中和黏液带电离子，分解多离子寡糖黏蛋白，如右旋糖酐、肝素［27］。3.1.2 主要药物临床应用与注意点 NAC常用于浓稠黏液分泌物过多的疾病，如急慢性支气管炎、塑形性支气管炎、肺炎、BE等［28-30］。吸入治疗期间必要时应做体位引流或通过吸痰方式将分泌物排出，以避免分泌物潴留阻塞气道。小年龄婴幼儿与哮喘儿童应用需谨慎，用药后应密切观察病情，如出现支气管痉挛应立刻终止治疗，可与支气管舒张剂联合吸入应用［31］。3.2.1 代表性药物与作用机制 黏液动力促进剂通过促进气道黏膜纤毛摆动，减少黏液与气道上皮黏附，改善黏液清除动力学，帮助排痰［27，32］。黏液动力促进剂主要包括支气管舒张剂，如短效β2受体激动剂（SABA）、表面活性剂（如氨溴索、氨溴特罗）、桃金娘油以及大环内酯类药物［20，33］。SABA主要通过增加气流和纤毛摆动促进黏液清除，同时增加氯离子、水及黏蛋白分泌，促进黏液量增加帮助排痰［27，32］。氨溴索可刺激呼吸道表面活性剂的形成，调节浆液性与黏液性液体的分泌，降低痰液表面张力及与气道上皮黏附，促进纤毛摆动，使痰液容易咳出［34-35］；还可通过促进抗炎、抗氧化作用，影响痰液的生成及排出［34］。氨溴特罗口服液为氨溴索和克伦特罗的复方制剂，克伦特罗为β2受体激动剂，有助于促进纤毛摆动，但其对β2受体选择性弱于SABA。桃金娘油可重建MC系统的清除功能，稀化黏液，增强纤毛运动［20］。大环内酯类药物在抑制炎症反应、减少黏液分泌、增加纤毛运动等方面均具有作用［33］。3.2.2 主要药物临床应用与注意点 SABA以吸入型沙丁胺醇为代表，主要用于儿童气道炎症相关的喘息性疾病，包括支气管哮喘、喘息性支气管炎、毛细支气管炎、肺炎、闭塞性细支气管炎等，应与吸入性糖皮质激素（ICS）联合应用［36］。氨溴索广泛用于儿童急慢性呼吸道疾病治疗［34］，目前氨溴索用于儿童的剂型包括注射、口服、吸入和喷雾剂型。虽然剂型选择较多，与所有儿童用药一样，都面临分装量取给药剂量不精准，儿童专用剂型、规格少等问题，从侧面反映了国内儿童专用剂型极少的现状［37］。盐酸氨溴索喷雾剂采用定量阀给药，有效保证了儿童给药剂量的精准度，使用简便，是儿童专属喷雾型祛痰用药，并与盐酸氨溴索口服溶液具有生物等效性［38］。氨溴特罗主要侧重用于支气管哮喘合并感染，PBB、百日咳及类百日咳综合征等儿童慢性湿性咳嗽的治疗［5］。桃金娘油常用于急、慢性气管炎，急、慢性鼻炎及鼻窦炎等治疗。大环内酯类抗气道炎症和促进黏液动力的作用需数周时间，且限于14元环（红霉素、罗红霉素、克拉霉素）和15元环（阿奇霉素）大环内酯类药物［39］。常用于儿童BE（包括CF、PCD等）、闭塞性细支气管炎、支气管哮喘等［39-40］。一般采用低剂量长疗程方案，在BE治疗时建议疗程为3～12个月，同时需定期监测肝肾功能［41-42］。3.3.1 主要药物与作用机制 黏液调节剂主要通过降低黏膜杯状细胞和黏液细胞过度分泌，减少气道分泌物的产生。抗胆碱能药除支气管舒张作用外，可通过减少杯状细胞和黏膜下层黏液细胞过度分泌，降低气道黏液分泌速度和痰量［43］，包括短效胆碱能受体拮抗剂异丙托溴铵和长效的噻托溴铵［44］。异丙托溴铵与胆碱能M3受体结合，有效阻断乙酰胆碱与M3受体结合而产生的1，4，5-三磷酸肌醇，降低1，4，5-三磷酸肌醇开启钙通道促使腺体分泌的作用，达到松弛气道平滑肌，舒张支气管，抑制黏液腺体分泌的作用［45-46］。糖皮质激素并不影响黏液纤毛清除功能，但通过强大的抗炎效应控制气道炎症，调节导致黏液高分泌的基础疾病［27］，同时通过减轻气道炎性渗出和黏液分泌有效改善肺功能［47］。羧甲司坦使支气管腺体的分泌增加，痰液变稀，黏滞性降低，易于咳出。3.3.2 主要药物临床应用与注意点 异丙托溴铵雾化吸入直接作用于气道发挥作用，可有效舒张气道和抑制气道黏液分泌。临床一般与SABA联合应用。ICS主要包括布地奈德、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松。常用于儿童喘息相关疾病，特别是支气管哮喘、毛细支气管炎、其他阻塞性气道疾病（obstructive airway disease，OAD）等的治疗［48］。3.4.1 主要药物与作用机制 黏液清除剂通过增加黏蛋白分泌和（或）黏液水合作用，使黏液量增多，痰液易被咳出［27，46］。也可通过刺激患者咳嗽，促进痰液排出［27-28］。高渗性盐水（3%~7%氯化钠溶液）通过提高痰液盐度，降低痰液中性粒细胞破碎产生的DNA与痰液黏蛋白的解离，促进蛋白水解酶对黏蛋白的消化，从而降低痰液黏弹性和可纺性（形成拉丝的能力），并通过重建痰液表面液体层，刺激咳嗽，加快黏液清除，促进排痰［31，49-50］。雾化吸入高渗盐水可促进CF患者及鼻腔、鼻窦疾病患者黏液纤毛系统清除功能［51］。3.4.2 主要药物临床应用与注意点 对于BE、PCD、CF等患儿可雾化7%高渗盐水［49-51］，不能耐受者可选择3%高渗盐水。对于严重的毛细支气管炎患儿，如常规治疗疗效不佳，可在严密监测下使用3%高渗盐水雾化，但治疗效果存在争议［31］。使用前可吸入支气管舒张剂，同时注意吸痰，保持呼吸道通畅。3.5.1 主要药物与作用机制 恶心性祛痰药经口服后对刺激胃黏膜通过迷走神经反射，促进支气管腺体分泌增加，使痰液稀释；同时药物分泌至呼吸道，提供管腔渗透压，保留水分而稀释痰液，可引起恶心、呕吐的感觉，氯化铵是恶心性祛痰药代表［21］。愈创木酚甘油醚属于刺激性祛痰药，可刺激支气管分泌，促进痰液稀释，易于痰液咳出［21］。许多中草药中的植物皂甙也可刺激胃黏膜发挥恶心性祛痰作用。3.5.2 主要药物临床应用与要点 氯化铵主要与其他药物组成复方制剂，一般用于急性呼吸道感染。愈创木酚甘油醚也常与其他药物组成祛痰合剂，用于急慢性呼吸道感染、BE等。中医认为小儿生理特点具有“三有余，四不足”，即阳常有余，阴常不足；肺常不足，脾常不足，肾常虚。加之肺为娇脏，肺主气司呼吸，所以小儿易患呼吸系统疾病。咳痰的病理基础常与中医理论“脾为生痰之源，肺为贮痰之器”相关。《医学正传》有云：“欲治咳嗽者，当宜治痰为先”。宣肃肺气，化痰止咳是肺系疾病基本治疗原则［52-54］。儿童咳嗽祛痰止咳临床常用方剂和中成药见表2。4.1 痰液色白清稀者 见于呼吸道感染早期。常伴咳嗽咽痒，鼻塞流清涕，恶寒，舌淡红苔薄白，脉浮紧。证属风寒束肺证，系风寒之邪侵袭肺系而致，治法宜疏风散寒，宣肺化痰。方剂推荐金沸草散或华盖散加减［52-53，55］。中成药推荐通宣理肺颗粒等［56］。若痰液由色白清稀转色黄者，即表寒未解又现里热，中成药推荐麻芩止咳糖浆［57］、小儿荆杏止咳颗粒［58］。4.2 痰液色黄质稀者 见于呼吸道感染急性期。常伴咳嗽，口渴咽痛，鼻流浊涕，或发热，舌红苔薄黄，脉浮数。证属风热袭肺证，治法宜疏风清热，宣肺化痰。方剂推荐银翘散、桑菊饮合羚羊清肺散加减［52-53，55］。中成药推荐金振口服液［59］、肺力咳合剂［60］、安儿宁颗粒［61］、清宣止咳颗粒［62］、竹沥颗粒［63］等。4.3 痰液色黄黏稠者 见于下呼吸道感染急性期。伴咳嗽明显，或发热口渴，气急喘憋，张口抬肩，溲黄便秘，舌红苔黄腻，脉滑数。证属痰热郁肺，系邪热灼津炼液成痰，痰热蕴肺结于气道，见于下呼吸道感染急性期，治法宜清热泄肺，开郁涤痰。方剂推荐麻杏石甘汤加减［52-53，55］。中成药推荐小儿咳喘颗粒［64］、小儿咳喘灵口服液［65］、小儿肺热咳喘口服液［66］。4.4 痰液色白黏稠者 见于呼吸道感染恢复期。伴咳嗽痰声辘辘，胸闷纳呆，舌淡红苔白腻，脉滑。证属痰湿蕴肺证，系肺气不足、脾虚湿盛，聚生痰液壅阻气道，治法宜宣肺止咳，化湿祛痰。方剂推荐二陈汤合三子养亲汤加减［52-53，55］。中成药推荐小儿化痰止咳颗粒［67］、小儿消积止咳口服液［68］、参苓白术颗粒［69］等。参考文献 (略)
（2022-04-20收稿）
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