上初中的时候，我听过这样的一个故事：
古有一商人，外出经商，半年未归。其妻李氏多方打听，有人告之：路上多有黑店，以砒霜害人性命，谋其钱财。李氏伤心之余决心报仇。
商人有子，单名林，年仅七岁，李氏在其每日餐饮中渐加少量砒霜，并为其拜访名师修习武艺。十年后，李林学武有成，李氏告之其父死因，李林道：杀父之仇不共戴天，但孩儿如何才能找到杀父仇人？李氏答：沿路自行，遇店便投，小心谨慎，到时自知。
李林沿路投店，某日至一荒山野店，店内饭菜味道竟和其母所做一致，李林便小心留意。那店家见李林无恙，便操刀来抢，被李林打翻在地，逼问下：此处果是黑店，专干砒霜害人的勾当。于店中寻得父亲遗物，李林终得手刃仇人。
这个故事不知是否为杜撰，但其中涉及到了一个重要的概念，叫“耐毒性”，英文是Mithridatism。
耐毒性这一词，最早源于本都王国（Kingdom of Pontus）的一位国王，名叫米特拉达梯六世（Mithridates VI）。
这位国王的父亲因他人投毒而身亡，因而他非常担心自己也遭遇同样的下场。于是，就开始定期服用小剂量的毒药，希望能够产生耐毒性。
事实上，耐毒性确实是能够产生的，只不过并不是所有的毒物都能被耐受。
通常来说，不具有生物活性的物质很难建立起耐毒性。比如，长期暴露于低剂量的重金属下，只会带来重金属的积累，最终造成机体的损害。
不过在这里，砷似乎是半个例外——一些安第斯山脉的居民拥有抵抗砷毒性的AS3MT基因，而普通人长期摄入极低剂量的砷，也能够增加对急性砷中毒的抗性（但可能会慢性中毒）[1] [2]。
能够激活耐毒性的毒物，通常是具有生物活性的物质。
这些物质通常能引起免疫系统的反应。在长期的低剂量暴露后，其能够改变免疫系统的反应方式，从而实现免疫耐受。
当然，这里还需要两个前提：① 该毒物不会在人体中累积；② 该毒物不会产生低毒性的代谢产物，造成慢性的中毒。
所以，经过长期的训练，一部分的毒物是可以被建立起“耐毒性”的。
而在这种思想的指导下，你也许能想到过敏的脱敏。
过敏的脱敏疗法
我们之前谈到过一个关于过敏的理论，叫“毒物假说”。
毒物假说认为，过敏本质上就是一种对毒物的反应。
过敏反应是Th2细胞参与、IgE抗体介导的一类免疫反应。
这种免疫反应在人体遇到下面四类物质时都有可能会发生：①寄生虫；②毒液和吸血动物的分泌液；③外源异物（如，外界化合物、药物和食物）；④环境刺激物（如，灰尘、花粉）
在毒物假说看来，这四者都是一回事——对于人体，都属于有毒的东西，都应被视作过敏原。
反过来说，所谓的过敏原，也可以看做是毒物。
过敏原是毒物，它们往往具有生物活性，并且不会在人体中累积，而且还少有低毒的代谢产物。
既然如此，我们就应该有办法利用耐毒性来重新建立起对过敏原的耐受。
事实上，研究者们就是这么做的。
比如，我们之前介绍的小麦过敏的脱敏疗法：
在小麦过敏的脱敏中，使用的是“活性小麦面筋”，也就是谷朊粉（相当于是纯麸质粉）。
在临床试验中，测试过两种不同剂量的谷朊粉的脱敏效果。
一种是每日最大面筋用量为1445mg，另一种则是2748mg。受试者需要每两周增加一次剂量，直到达到每日最大用量。
经过一年的试验，不管是用低剂量还是用高剂量，都有一半以上的患者能够成功脱敏。
在长期暴露于低剂量的过敏原时，人体免疫系统的反应产生逐步的变化。
调节性T细胞会慢慢增加，起到抑制过敏通路的作用。
同时，食物相关的IgG抗体会上升；IgE抗体则在略微上升后下降。
此外，嗜碱性粒细胞、Th2细胞和皮肤点刺试验的反应，都会逐渐降低。
除了小麦，对于鸡蛋、牛奶、花生和芝麻，类似的脱敏疗法，也取得过一定的成效。
那你也许会想，同样的方案能不能在自身免疫病的患者中应用？
答案是，可以的，但需要有特殊的技术。
乳糜泻的治愈希望
乳糜泻是一种自身免疫性的肠病，患者在摄入小麦、大麦和黑麦中含有的麸质后，身体会产生针对麸质的T细胞，引发小肠炎症，并最终引起小肠绒毛的萎缩。
从理论上来说，如果能够恢复T细胞对麸质的耐受性，那么肠道炎症就不会发生——乳糜泻就有可能得到治疗，甚至被治愈。
但和普通的过敏不同，乳糜泻患者对麸质过于敏感，极少量的麸质（100mg），就足以造成肠道损伤，因而普通的口服免疫疗法并不适用。
那怎么办呢？
研究者想到了一种方法，就是用纳米颗粒来包裹麸质。
在一项2020年发表的研究中，研究者制备出了500nm大小的球体“麸质纳米颗粒”——TIMP-GLIA。[3]
他们在3种不同的乳糜泻小鼠模型中进行了TIMP-GLIA的试验。
结果发现，经过TIMP-GLIA治疗的小鼠，乳糜泻相关的肠病和炎症指标都呈现出了好转的迹象。当它们再进食麸质时，麸质相关的T细胞基本不产生反应了。
在这里，纳米颗粒似乎重新“编程”了乳糜泻小鼠的免疫系统。
原本，针对麸质的T细胞在接触麸质后，会分泌γ-干扰素、白介素2和白介素17，并激活B细胞产生抗体——这些因素的协同，会造成肠道绒毛萎缩和肠道隐窝的增生。
而在使用TIMP-GLIA后，针对麸质的T细胞的增殖受到了抑制，并且γ-干扰素、白介素2和白介素17也减少了。
与此同时，TIMP-GLIA增加了调节性T细胞分泌的Foxp3；Foxp3降低了B细胞产生的针对麸质的抗体，进而减少了其造成的肠道损伤。
总而言之，上述的麸质纳米颗粒能够激活小鼠对麸质的“耐毒性”，从而使得麸质不再引起问题。
如果同样的效应能在人体中复现，那么乳糜泻有可能得到治疗——患者能耐受更高剂量的麸质——甚至得到完全的治愈。
而目前，相关的人体临床试验正在进行，期待能有好结果。[4]
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