原来凶手是阿司匹林......
作者｜李达仕广州医科大学附属广州市第一人民医院
来源｜医学界呼吸频道
病例
女，62岁。因胸闷、气喘伴喉异物阻塞感30分钟入院。2d前受凉后出现发热、寒战、头痛、鼻塞等症状，无咳嗽、咳痰及胸闷、呼吸困难、气喘等。
自服阿司匹林0.6g后，“血案”就出现了：10min的时间患者便出现了胸闷、气喘、呼吸困难、喉异物阻塞感、憋气等一系列症状，并逐渐加重，随即收入我院。
追问病史，患者2岁时曾诊断为支气管哮喘，有过敏性鼻炎史，成年后未再发作哮喘，否认药物过敏史。
入院查体：呼吸32/min，心率119/min，血压135/75mmHg。急性痛苦面容，端坐位，大汗，呼吸急促伴发绀。双肺呼气相闻及广泛哮鸣音。
血常规示血白细胞9.60×109/L，中性粒细胞0.67，嗜酸细胞0.06，淋巴细胞0.25；血气分析：pH值7.34；动脉氧分压65mmHg，二氧化碳分压55mmHg。
床边心电图检查未见心律失常及心脏器质性病变。
结合患者病史及相关检查，诊断考虑为阿司匹林致重症支气管哮喘。
那么，什么是阿司匹林哮喘（AIA），为什么会发病，又该如何诊治？
Emmmmm.....
1
罪魁祸首是过敏反应吗？
别急，我们首先来看看什么叫AIA——
部分支气管哮喘(简称哮喘)患者在服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药(NSAID)后数分钟至数小时内会导致哮喘的发作，病情多较为严重，这种以阿司匹林为代表的解热镇痛抗炎药的不耐受现象称为阿司匹林哮喘(aspirin induced asthma,AIA)[1].
它的发病机理会不会是过敏反应？
服用阿司匹林后出现了胸闷、气促、呼吸困难等症状，请问它的发病机理会不会是过敏反应？
确实，AIA患者使用阿司匹林或NSAID类药物引起的临床症状常令人联想到药物过敏反应，然而以下研究结果并不支持这个观点：
■ AIA患者中特异性个体并不比一般人群中高；
■ 变应性鼻炎和支气管哮喘患者中仅有少数病例合并AIA；
■ 检测并未发现AIA病例有特异性阿司匹林抗体；
■ 结构与阿司匹林相似的水杨酸钠并不引起哮喘发作，而结构不同的安乃近、氨基比林、吲哚美辛、布洛芬等却可触发哮喘，且首次使用即发病[2]。
哦，原来这样。那它的发病机理到底是什么？
Picado[3]认为，AIA的发生是由于花生四烯酸代谢生成前列腺素E2(PGE2)的路径被阿司匹林所阻断,由环氧化酶(COX)通路转向5脂氧化酶(5-LO)路径，引起白三烯的产生过多，从而导致支气管平滑肌的收缩和刺激气道黏液的分泌所致。
Schafer等[4]对参与赖氨酸-阿司匹林激发支气管反应试验的AIA组及对照组患者外周血中二十烷酸水平进行观察，可发现AIA组基础PGE2水平明显降低，而白三烯肽(pLT)水平明显升高。
具有支气管扩张作用的PGE2生成的减少也促进了白三烯的增多。白三烯受体拮抗剂和5-LO抑制剂抑制阿司匹林在AIA中诱发的支气管收缩，也说明了白三烯在AIA发病中的作用[5]。
但为什么在非AIA患者中，NSAIDs不引起白三烯增加及哮喘发作呢?
有研究表明，AIA患者支气管活检组织中表达白三烯C4(LTC4)合成酶的细胞数比非AIA患者明显增高[6]。也就是说，无论在AIA还是非AIA患者中，NSAIDs均可导致PGE2合成相同程度的减少，但在AIA患者，由于表达LTC4合成酶的细胞数增多。因此，白三烯合成增加，引起支气管收缩。
2
我们怎样才能及时地get它？
我国大部分临床医师对阿司匹林类药物导致的AIA 缺乏足够的认识及警惕性，误诊并不少见。国内对于AIA的相关研究亦相对缺乏，深度研究更为少见。
AIA 的典型临床表现
在服用阿司匹林等NSAIDs药物10～120 min，大多数患者的潜伏期为30min，也可迟在服药后180min以后发病后，出现严重的哮喘发作[7]。
常有发绀、结膜充血、大汗淋漓、端坐呼吸、烦躁不安。某些患者在服药后先出现鼻部卡他症状,如流涕、打喷嚏、鼻痒、鼻塞，继之出现哮喘。
有些患者在哮喘发作的同时可出现严重的荨麻疹或血管性水肿，严重的还可出现意识改变、血压下降等休克症状[1]。
3
AIA有没有诊断标准？
目前尚无统一的诊断标准，较为常用的诊断方法是当哮喘患者出现如下情况时应高度怀疑AIA的发生:
①典型的由阿司匹林诱发的呼吸道症状。
②伴有慢性鼻炎。
③反复出现的鼻息肉。
④需收住ICU 病房的哮喘突然发作。
对上述可疑病例作口服阿司匹林激发试验即可确诊AIA[8]。
第二届全国哮喘会议修订的《支气管哮喘防治指南》提出的是AIA计分方法，即凡是服NSAID后1h内引起典型哮喘发作者，每发作一次记2分，有鼻息肉者记2分，鼻窦X线示窦腔黏膜息肉状增生或有气液平面者记2分，仅有鼻窦黏膜增厚记1分。6分或6分以上可诊断为AIA[9]。
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说了这么多，当我们值班时不幸遇到了该怎么办？
AIA的治疗可以按哮喘的治疗方案进行[10]，AIA的急性发作，尤其是轻症患者首选β2受体激动剂，重症或全身过敏反应者须早期应用糖皮质激素控制上、下呼吸道症状，口服茶碱类药物可作为吸入型糖皮质激素的辅助药物。
对于AIA患者除了常规治疗外还应强调一些具特征性的治疗,包括：
■ 避免使用阿司匹林和NSAIDs类药物
AIA患者一般在服用NSAIDs后在短时间内即可诱发AIA，因此，为了防止危及生命的反应发生，预防AIA发生的重点是绝对禁用阿司匹林或其他NSAID，以及该类药物的缓(控)释制剂。对既往曾有过敏性鼻炎和哮喘的患者，在应用NSAIDs 药时，应慎用COX1 抑制剂，最好应用选择性 COX2 抑制剂，防止AIA的发生[11]
■ LT调节剂
临床研究显示，LT调节剂具有抗炎和扩张支气管的双重作用。临床研究发现，AIA发作后患者的鼻腔分泌物、肺泡灌洗液以及尿液中均存在半胱酰胺白三烯显著升高现象[12]。
因此，应用白三烯受体拮抗剂可能具有治疗作用，通过应用白三烯受体拮抗剂，能够抑制NSAID所致气道痉挛、收缩，从而缓解哮喘症状。如孟鲁司特作为一种新型白三烯受体拮抗剂，对于支气管哮喘具有良好的治疗作用，可改善患者的肺功能，且与糖皮质激素可起到叠加抗炎作用[13]；
■ 长效β2受体激动剂
如沙美特罗可有效阻止AIA患者支气管对吸入型赖氨酸-阿司匹林的反应[14]；同时尿液分析提示阿司匹林诱发的LTE4、PGD-M(尿液中PGD2的主要代谢产物)分泌减少。这显示了沙美特罗能直接抑制LT，尤其在AIA患者中[15]。
■ 其他治疗
还包括脱敏治疗，尤其对于需大剂量糖皮质激素来控制哮喘症状，或常规治疗难以改善鼻部炎症和鼻息肉病变，或因其他疾病而需服用阿司匹林的AIA患者；对于鼻窦/鼻息肉也可进行手术治疗。
参考文献
【1】 辛晓峰.阿司匹林哮喘临床诊治[J].中国实用内科杂志,2009,29(04):310-313
【2】 Schlumberger HD. Drug-induced pseudo-allergic syndrome as exemplified by acetylsalcylic acid intolerance. Basel: Karger, 1980,125-203
【3】 Picado C.Aspirin-intolerant asthma:role of cyclo-oxygenase enzymes.Allergy,2002,57(suppl72):58-60
【4】 Schafer D,Schmid M, Gode UC, et al. Dynamics of eicosanoids in peripher-al blood cells during bronchial provocation in aspirin-intolerant as thmatic-s.Eur Respir J, 1999,13(3):638-646
【5】 辛晓峰,夏锡荣.阿司匹林哮喘的基础与临床[M].上海:第二军医大学出版社,2002:52-59
【6】 Kawagish iY,Mita H,Taniguchi M,et al.Leukotriene C4 synthase promoter pol-ymorphism in Japanese patients with aspirin-induced asthma[J].J AllergyCli-nImmunol,2002,109:936-942
【7】 杨树升,林丽.36例阿司匹林哮喘回顾性分析[J].中国呼吸与危重监护杂志,2012,11(05):448-451
【8】 辛晓峰.阿司匹林性哮喘[J].中国临床医生,2004,32(2):10-12
【9】 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.支气管哮喘防治指南（支气管哮喘的定义、诊断、治疗、疗效判断标准及教育管理方案）[J].中华结核和呼吸杂.1997.20(5):261
【10】 Drugs for asthma.Treat Guidel Med Lett,2005,3(33):33-38
【11】 刘连平,常峰.阿司匹林性哮喘17例临床分析[J].中国药物与临床,2009,9(05):424-426
【12】 文曦.布地奈德粉吸入剂治疗阿司匹林性哮喘临床研究[J].临床肺科杂志,2014,19(5):911-912
【13】 符少萍,梁海慧,杨雪梅,等.顺尔宁治疗轻中度阿司匹林哮喘的疗效[J].中国实用医刊,2013,40(7):73-74
【14】 Szczeklik A,Dworski R,Mastalerz L,et al.Salmeterol prevents aspirininduced a-ttacks of asthma and interferes with eicosanoidmetabolism.Am J Respir Cr-it Care Med,1998,158(4):1168-1172
【15】 徐红冰,刘皋林.阿司匹林性哮喘的发病机制与药物治疗进展[J].世界临床药物,2007(01):14-18
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