安健宁(阿达木单抗注射液)详细说明书|用法用量|使用注意|不良反应

药品名称：安健宁(阿达木单抗注射液)
性状：应为无色或微黄色澄明液体，可略带乳光。
适应症：

类风湿关节炎

本品与甲氨蝶呤合用，用于治疗：对改善病情抗风湿药（DMARDs），包括甲氨蝶呤疗效不佳的成年中重度活动性类风湿关节炎患者。本品与甲氨蝶呤联合用药，可以减缓患者关节损伤的进展（X线显示），并且可以改善身体机能。

强直性脊柱炎

用于常规治疗效果不佳的成年重度活动性强直性脊柱炎患者。

银屑病

本品适用于需要进行系统治疗的成年中重度慢性斑块状银屑病患者。本品应只给予将会被密切监测并由医师定期随访的患者。

用法用量：

本品的治疗应在具有相关适应症诊断和治疗经验的专科医生的指导监控下进行。

对于那些治疗医师认为适当，并能在必要时进行医疗随访的患者，在接受了正确注射技术培训后, 可以自行注射给药。

可在注射前将本品在室温放置约15至30分钟，在达到室温前不要取下针帽。注射前仔细检查预充式注射器中的注射液有无颗粒物或变色。如发现有颗粒物或变色，则不要使用。本品不含防腐剂，因此，需将注射器中剩余的未使用药物丢弃。

应在大腿前部或下腹部注射。在每次注射时选择不同的部位，不要在疼痛、淤青、发红、发硬、有瘢痕或妊娠纹的皮肤区域注射。如患有银屑病，不要在任何凸起、增厚、发红或鳞屑斑块的病变区域注射。

在使用本品治疗期间，需要对其它联合治疗（例如，糖皮质激素和/或免疫调节剂）进行优化。

成人

类风湿关节炎

对于患有类风湿关节炎的成人患者，建议用量为40mg 阿达木单抗，每两周皮下注射单剂量给药。本品治疗的过程中，应继续使用甲氨蝶呤。

在本品的疗程中，可以继续使用糖皮质激素、水杨酸类药物、非甾体类抗炎药或者镇痛药。有关与甲氨蝶呤以外的其它改善病情抗风湿药（DMARDs）联合使用的情况，请参见[注意事项]部分。

在单一药物治疗时，如某些患者出现治疗效果下降，可以将用药剂量增加为每周注射40mg 阿达木单抗以改善疗效。

已有数据表明通常在治疗12周内可获得临床应答，对在该治疗期间内未出现临床应答的患者，应谨慎考虑是否继续治疗。

中断给药

如果在手术前或发生严重的感染，可能需要中断给药。

已有数据表明间隔70天或更长时间后再次使用本品，都会达到与中断给药之前相同程度的临床应答与类似的安全性。

强直性脊柱炎

对于患有强直性脊柱炎的成人患者，建议用量为40mg 阿达木单抗，每两周皮下注射单剂量给药。

已有数据表明通常在治疗12周内可获得临床应答，对在该治疗期间内未出现临床应答的患者，应谨慎考虑是否继续治疗。

银屑病

对于患有银屑病的成人患者，本品的建议用量为首次皮下注射80mg，然后自首次给药后一周开始每两周皮下注射40mg。针对 40mg 隔周给药应答不充分的成年慢性斑块状银屑病患者，在治疗超过16周，增加给药频率至每周 40mg 的给药方案。

在治疗16周内未出现临床应答的患者，应慎重考虑是否继续治疗。

尚未在对照临床试验中对本品用于中重度慢性斑块状银屑病患者超过一年的安全有效性进行过评估。

老年患者

无需进行剂量调整。

肝和/或肾功能不良患者

未在此类患者人群中进行本品研究，尚无剂量建议。

成份：

活性成分：阿达木单抗40mg

分子量：约148KD

辅料：枸橼酸钠、枸橼酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、蔗糖、聚山梨酯80、氢氧化钠

药理毒理：

阿达木单抗可以与TNF特异性结合，通过阻断TNF与p55和p75 细胞表面TNF受体的相互作用从而消除其生物学功能。

阿达木单抗还可以调节由TNF介导或调控的生物学效应，包括改变对白细胞游走起到重要作用的粘附分子的水平（ELAM-1，VCAM-1和ICAM-1，半数抑制浓度为0.1~0.2nM）。

不良反应：临床研究
以下不良反应数据主要来自国外进行的临床研究的数据
对9,506名患者进行了长达60个月或更长时间的关键对照和开放研究。这些患者包括：短期和长期患有类风湿关节炎的患者、幼年特发性关节炎（多关节型幼年特发性关节炎和附着点相关的关节炎）以及中轴型脊柱关节炎（强直性脊柱炎和放射学阴性中轴型脊柱关节炎）、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病、化脓性汗腺炎和葡萄膜炎患者。关键对照研究包含了接受本品治疗的6,089名患者，以及在对照阶段接受安慰剂或活性对照药物治疗的3,801名患者。
在关键研究的双盲对照阶段，本品治疗组和对照组中由于不良事件而中断治疗患者的比例为5.9％和5.4％。
安全性总结
最常报告的不良反应是感染（比如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻窦炎）、注射部位反应（红斑、瘙痒、出血、疼痛或肿胀）、头痛和骨骼肌肉疼痛。
已有本品严重不良反应的报告。包括本品在内的TNF-拮抗剂会影响人体免疫系统，使用此类药物可能影响人体对于感染和癌症的防御功能。也有一些病例报告了使用本品引起的致死感染和威胁生命的感染（包括脓毒症、机会感染和结核）、乙型肝炎复发以及多种恶性肿瘤（包括白血病、淋巴瘤和肝脾T细胞淋巴瘤）。
也有严重血液系统反应、神经系统反应和自身免疫性反应的报告，这些反应包括全血细胞减少症、再生障碍性贫血、中枢和外周神经脱髓鞘不良事件，还包括狼疮、狼疮相关症状和史蒂芬强森综合征（Stevens-Johnson syndrome）等报告。
在表1中，按照人体器官分类和频率（非常常见≥1/10；常见≥1/100至<1/10；少见≥1/1000至<1/100，罕见≥1/10000至<1/1000，不详：无法根据现有数据估计）列出了在临床研究和上市后的不良反应。
在以下按照频率划分的各组中，不良反应根据严重度呈降序排列。本表中已包括在各个适应症中观察到的最高频率的不良反应。人体器官分类栏中星号(*)表示更多相关信息参见[禁忌]、[注意事项]和[不良反应]。
注射部位反应
在成人关键性对照临床试验研究中，接受本品治疗的患者中有12.9％出现了注射部位反应（红肿和/或瘙痒，出血，疼痛或肿胀），而接受安慰剂或活性对照药物的患者，上述反应占7.2％。一般而言，无需因为注射部位反应中止用药。
感染
在成人关键性对照临床研究中，接受本品治疗的患者感染率为1.51/患者年，而接受安慰剂和活性对照药物治疗的患者为1.46/患者年。感染主要是鼻咽部炎症、上呼吸道感染，以及尿路感染。绝大多数患者在痊愈后继续接受本品治疗。
在接受本品治疗的患者中，严重感染的发生率为0.04/患者年，在使用安慰剂和活性对照药物的患者中，该比率为0.03/患者年。
在对照和开放的研究中，报告了严重感染的病例（包括致命性感染，但极少发生），这些报告包括结核（包括粟粒状和肺外结核）以及侵袭性机会感染（例如播散性或肺外组织胞浆菌病、芽生菌病、球孢子菌病、肺孢子虫病、念珠菌病、曲霉病和李斯特菌病）。绝大多数的结核发生在治疗后的前八个月中，可以反映出潜伏疾病的复发特征。
恶性疾病和异常淋巴细胞增生
本品的关键性对照试验阶段，对患有中重度活动期类风湿关节炎、强直性脊柱炎、放射学阴性的中轴型脊柱关节炎、银屑病关节炎、银屑病、化脓性汗腺炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和葡萄膜炎的成人患者进行至少为期12周的研究，接受本品的5291名患者的恶性肿瘤（淋巴瘤和非黑色素皮肤癌除外）发病率为6.8（4.4，10.5）/1000患者年（95％置信区间），3444名对照组患者的相应数据为6.3（3.4，11.8）/1000患者年（95％置信区间）（本品中位治疗时间为4.0个月，对照中位治疗时间为3.8个月）。本品治疗的患者中，非黑色素皮肤癌的发病率为8.8（6.0，13.0）/1000患者年（95％置信区间），对照患者为3.2（1.3，7.6）/1000患者年（95％置信区间）。上述皮肤癌中，本品治疗患者鳞状细胞癌的发病率为2.7（1.4，5.4）/1000患者年（95％置信区间），而对照组的相应数据为0.6（0.1，4.5）/1000患者年。本品治疗患者淋巴瘤的发病率为0.7（0.2，2.7）/1000患者年（95％置信区间），对照组的相应数据为0.6（0.1，4.5）/1000患者年。
将研究的对照部分与正在进行和已完成的开放性扩展研究相结合，后者的中位观察时间约为3.3年，包括6427名患者共超过26439患者年的治疗，所观察到的除淋巴瘤和非黑色素皮肤癌以外的恶性病变发病率为8.5/1000患者年。而非黑色素皮肤癌的发病率大约为9.6/1000患者年，淋巴瘤大约为1.3/1000患者年。
自2003年1月至2010年12月上市后的经验表明（主要为类风湿关节炎患者），报告的恶性肿瘤发病率约为2.7/1000患者年。而所报告的非黑色素皮肤癌和淋巴瘤的发病率大约分别为0.2/1000患者年和0.3/1000患者年（参见[注意事项]部分）。
上市后，罕有关于肝脾T细胞淋巴瘤的不良反应的报告（参见[注意事项]部分）。
免疫原性
抗阿达木单抗抗体的形成与药物清除的增加以及阿达木单抗效力下降有关。抗阿达木单抗抗体与不良反应之间未见明显相关性。
在类风湿性关节炎研究I、II和III 6~12个月内对抗阿达木单抗抗体进行了多时间点检测。在关键性临床试验研究中，接受阿达木单抗治疗的1053名患者中有58名（5.5％）检测到阿达木单抗抗体，而相比之下安慰剂组为2/370（0.5％）。没有联合使用甲氨蝶呤的患者组别中，该比例为12.4％；阿达木单抗与甲氨蝶呤合用时，该比例为0.6％。
在强直性脊柱炎患者中，接受阿达木单抗治疗的患者中抗阿达木单抗抗体的检出率为8.3％（17/204）。在没有联合使用甲氨蝶呤的患者中，检测率为8.6％（16/185），而甲氨蝶呤加用阿达木单抗时则为5.3％（1/19）。
在银屑病患者中，接受阿达木单抗单药治疗的患者中抗阿达木单抗抗体的检出率为8.4％（77/920）。
在加入停药和再用药研究从而长期应用阿达木单抗单药治疗的斑块状银屑病患者中，阿达木单抗再治疗后抗阿达木单抗抗体的检出率为2.3％（11/482），与停药前1.9％（11/590）相似。
由于免疫原性分析具有产品特异性，因此不宜将抗体出现比例与其它产品相比较。
自身抗体
在类风湿关节炎研究I~V中，对患者进行多个时间点的血清采样，检测自身抗体。在这些研究中，基线期抗核抗体阴性的患者，在24周后表现为滴定阳性，在接受本品治疗和接受安慰剂与活性对照治疗患者的比例分别为11.9％和8.1％。在所有接受本品治疗的类风湿关节炎和银屑病关节炎的3441名患者中，有2名患者出现了支持狼疮样综合征诊断的临床表现。在停止治疗后，患者症状得到改善。无患者发展为狼疮性肾炎或出现中枢神经症状。
肝胆不良事件
在本品对照性类风湿关节炎和银屑病关节炎III期临床研究中，用药周期为4~104周，接受本品治疗的患者ALT升高≥3 x ULN的发生率为3.7％，对照组发生率为1.6％。在本品对照性斑块状银屑病III期临床研究中，用药周期为12~24周，接受本品治疗的患者ALT升高≥3 x ULN的发生率为1.8％，对照组发生率为1.8％。
在所有适应症的临床研究中，ALT升高的患者没有症状，绝大多数病例的升高为一过性，可以在随后治疗中缓解。然而上市后有在接受本品治疗的患者中发生肝功能衰竭以及少数可导致肝功能衰竭的严重肝病，例如肝炎包括自身免疫性肝炎的报道。
与咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用
在成人克罗恩病研究中，阿达木单抗和咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用时，观察到恶性和严重感染相关的不良事件发生率高于单独使用阿达木单抗。
禁忌：

活动性结核或者其它严重感染疾患，如败血症和机会感染；中度到重度心衰患者（NYHA分类III/IV级）禁用。

药物相互作用：

甲氨蝶呤

在类风湿关节炎、幼年特发性关节炎和银屑病关节炎患者中，将本品作为单一药物治疗以及与甲氨蝶呤联合用药进行研究。与作为单药治疗相比，本品与甲氨蝶呤同时使用时产生的抗体较低。不使用甲氨蝶呤会造成抗体形成增加，加快清除，减少阿达木单抗疗效。虽然甲氨蝶呤会降低阿达木单抗的表观清除率，但根据目前证据，并不建议调整本品或甲氨蝶呤的剂量。

生物制剂

不推荐本品和阿那白滞素联合用药（参见[注意事项]部分）。

不推荐本品和阿巴西普联合用药（参见[注意事项]部分） 。

在接受利妥昔单抗治疗并随后接受一种TNF拮抗剂治疗的RA患者中已观察到更高的严重感染发生率。没有关于同时使用本品和其它生物制剂治疗RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS和UV患者的充足信息。

不推荐本品和其它生物类抗风湿药物或其它TNF拮抗剂联合用药，因为这样可能会增加感染和其它潜在药物相互作用的风险。

活疫苗

避免本品与活疫苗同时使用（参见[注意事项]部分）。

细胞色素P450底物

在慢性炎症过程中升高的细胞因子（如TNFα、IL-6）水平可能会抑制CYP450酶的生成。拮抗细胞因子活性的分子，如阿达木单抗，可能会影响CYP450酶的生成。正在使用治疗指数窄的CYP450底物治疗的患者，自开始或停止本品治疗，建议监测治疗效果（如华法林）或药物浓度（如环孢菌素或茶碱），并且药物的个体剂量可以根据需要进行调整。

药物配伍

由于没有进行药物配伍研究，本品不能与其他药物混合使用。

注意事项：

必须严密监测患者是否出现感染，包括结核，在感染未得到控制之前均不能开始本品治疗。当患者出现新的严重感染或乙肝再激活时，应中断安健宁阿达木单抗注射液治疗，直到感染得到控制。具有感染复发病史或具有易于感染的情况、中枢神经系统脱髓鞘疾患、恶性疾病、轻度心衰的患者应慎用。治疗期间出现血液系统异常，狼疮综合征的症状且双链DNA抗体阳性的患者应立即停用。本品对驾驶和操作机器有轻微的影响。不推荐儿童、妊娠或哺乳期使用，在用药期间至结束治疗后至少5个月内，育龄女性应避孕，哺乳妇女不能哺乳。

规格：(0.8ml:40mg)*1支
贮藏：于2~8℃避光保存和运输，不可冷冻。
批准文号：国药准字S20190043