本文将刊于《中华胃肠外科杂志》2018年第6期
作者：黎健霞 邓艳红 汪建平
作者单位：广州，中山大学附属第六医院
摘要
直肠癌是有中国特色的常见恶性肿瘤之一，全直肠系膜切除术加新辅助治疗是局部进展期直肠癌的标准治疗方案。经过20多年的发展，新辅助同步放化疗成为新辅助治疗的标准治疗和基石。但是，由于放疗未能提高总生存率，加之其对肛门功能、性功能及排尿功能的长期影响，使得单纯新辅助化疗逐渐兴起，成为一种潜在更优的选择。本文详细阐述了新辅助化疗兴起的原因、研究现状及未来趋势。
结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，发病率居所有癌症的第3位，2012年新病例达136.1万，占所有癌症的9.7%；死亡病例为69.4万，占所有癌症死亡8.5%[1]。近20年，中国结直肠癌的发病率逐年增高[2]。中国结直肠癌的发病情况呈现三高一低的特点，即直肠癌的比例高，低位直肠癌比例高，中晚期患者比例高，发病年龄轻。因此，直肠癌的防治形势仍然十分严峻。全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）联合术前新辅助治疗已成为局部进展期直肠癌（T3~4和/或N ）的标准治疗模式。本文拟对直肠癌新辅助治疗的两种策略——新辅助放化疗与单纯新辅助化疗，进行阐述和比较。
1. 术前放疗对比单纯手术: 20世纪八九十年代的几项随机对照试验表明，术前或者术后放疗可以降低局部复发率，同时也能提高总生存率，奠定了手术联合放疗取代单纯手术的综合治疗模式[3-9]。术前放疗可能有更多的优势，因为术前放疗能使肿瘤缩小，使手术切除更加容易，提高保留肛门的机会，减少直肠筋膜钝性分离可能导致肿瘤的不完整切除，清除微小病灶残留，降低局部复发率。瑞典的一项1168例样本的大型随机对照研究发现，术前放疗（5 × 5 Gy）对比单纯手术，术前放疗组累计局部复发率显著降低（9%比26%，P <0.001），随访13年，术前放疗组总体生存率也明显提高（38%比30%，P = 0.008）[10]。不过这项研究开展的时期，直肠癌TME手术的理念尚未形成，所以新辅助放疗既降低了局部复发率也提高了总生存率。而荷兰的多中心随机对照试验（Dutch trial）则回答了TME时代术前放疗是否仍然有作用。该研究对比了TME术前放疗和单纯TME手术组的局部复发率，发现术前放疗组10年复发率较单纯手术组显著降低（5%比11%，P < 0.000 1），该研究还进行了环周切缘（circumferential resection margin，CRM）亚组分析，即使对于CRM阴性患者，术前放疗组的10年复发率也较低（3%比9%，P < 0.000 1）；然而这个研究虽然达到了研究终点，但实际上10年总生存率并未提高（48%比49%，P = 0.86），新辅助放疗并没有带来生存获益[11-12]。
2. 术前同步放化疗对比单纯放疗:小剂量的化疗对放疗有增敏作用,放化疗是否有可能比单纯放疗更优呢? FFCD 92-03研究和EORTC 22921研究比较了术前单纯放疗与氟尿嘧啶/四氢叶酸(5-FU/LV)同期放化疗治疗T3~4期直肠癌,发现对于可切除直肠癌患者,术前同步放化疗获得了较高的pCR和较低的局部复发率,但未能提高长期存活率和保肛率,3 ~ 4度不良反应也有所增多[13-14]｡
3.术前放化疗对比术后放化疗:德国CAO/ARO/AIO-04研究比较了术前同步放化疗与术后同步放化疗,发现前者相比后者能显著降低局部复发率(8%比13%),且不良反应显著减少,依从性提高;虽然同样未能提高总体生存率,但充分证明了术前治疗比术后治疗更优[15]｡该研究奠定了当前新辅助治疗的标准｡
4. 同步放化疗中化疗药物的选择:1998—2014年间有许多关于放疗联合5-FU对比卡培他滨的研究,一项纳入9个试验共计3141例患者的荟萃分析显示,卡培他滨组肿瘤反应率､T降期率及N降期率均更优,远处转移率也更低,但手足综合征的发生率较高;认为在术前新辅助放化疗方案中,卡培他滨比5-FU疗效更佳,相关毒性也可以耐受[18]｡
5. 术前短程放疗对比同步放化疗:还有一种放疗模式是短程放疗,TROG01.04研究对比T3N0~2M0直肠癌新辅助短程放疗和同步放化疗,5年局部复发率(7.5%比5.7%)､远处转移率(27%比30%)及总体生存率(74%比70%)的差异均无统计学意义;但同步放化疗组3级不良反应比单纯放疗组多,术后并发症无显著差异[16-17]｡ 因此,短程放疗可作为一种标准治疗的替代选择｡
当前全球各大专业指南,包括NCCN(美国国家癌症综合网)和ESMO(欧洲肿瘤学会)指南,以及我国卫计委结直肠癌诊治规范等,都推荐新辅助同步放化疗或术前放疗(短程)为局部进展期直肠癌的标准治疗｡增敏化疗方案为小剂量5-FU/LV或者卡培他滨｡
6. 奥沙利铂在新辅助治疗中的应用:奥沙利铂在结直肠癌的辅助治疗和晚期治疗中均取得了很好的疗效,在局部进展期直肠癌中加入奥沙利铂是否有可能带来好处,也有了很多的研究,包括意大利STAR-01[19]､法国ACCORD12[20-21],美国NSABP-R04研究[22]､德国CAO/ARO/AIO-O4[15]和中国FOWARC研究[23]｡德国CAO/ARO/AIO-04研究将局部进展期直肠癌患者随机分入5-FU组或奥沙利铂 5-FU组,结果显示,加用奥沙利铂总的3 ~ 4度不良反应并未增加,手术R0切除率和环周切缘也类似;而在病理完全缓解(pathologic complete response,pCR)方面,加用奥沙利铂组明显优于5-FU单药组[15]｡而我国FOWARC研究也提示,全量而非增敏方式的氟尿嘧啶､奥沙利铂与放疗的联合能显著提高pCR率(从14.0%提高到27.5%),不过不良反应尤其是骨髓抑制和放射性皮炎的发生率也会有显著增高[23]｡而另外几项研究结果均为阴性｡一项荟萃分析提出,术前新辅助放化疗中加入奥沙利铂一方面可以提高肿瘤反应率,甚至有延长无病生存期的趋势,但在R0切除率､保肛率､术后并发症发生率､病死率和总生存期方面,加不加奥沙利铂差异并无统计学意义[24]｡尽管目前奥沙利铂并不被常规推荐用于局部晚期直肠癌新辅助放化疗,但笔者认为,在一般状况较好,对降期需求比较高的患者,可以选择性应用FOLFOX方案(奥沙利铂 氟尿嘧啶 亚叶酸钙)联合放疗｡
对于局部进展期的直肠癌患者,新辅助放化疗是标准治疗｡然而,这个标准治疗面临两个亟需解决的问题,其一,虽然能控制局部复发率,但是并没有带来生存获益[12,25-26];其二,放疗带来的长期的不良反应严重影响患者的生活质量,包括肛门功能､排尿功能及性功能损伤,而且这些损伤甚至随着时间的推移而增加[27-28]｡一项包含25项研究共6548例患者的荟萃分析显示,肛门直肠放射治疗会引起长期肛门直肠功能､性功能及排尿功能障碍[29]｡放疗会引起男性和女性性功能减退[30],并增加罹患第二肿瘤的风险[31-32]｡FOWARC研究还发现,放疗会增加吻合口漏的发生风险[23]｡考虑到总生存并没有显著提高,而毒性的影响时间长,甚至是永久性的,对于所有局部进展期患者均进行新辅助放化疗逐渐有了很多质疑的声音｡
理论上,用全量化疗而不是低剂量增敏化疗,有望能达到与放化疗同样缩小肿瘤,为外科手术创造平面,减少局部复发的可能性;另一方面,由于全量化疗还能对远处的微小病灶具有杀伤作用,因此也有可能减少远处转移率｡新辅助化疗的理论基础还包括:随着TME手术的进步,局部进展期直肠癌患者死亡的主要原因主要是远处转移,全身性的系统治疗越来越受重视[33];放疗后辅助化疗依从性低(75%),后续常常不能耐受足够剂量的辅助化疗[14,34];术后辅助化疗较术前新辅助化疗具有更高的不良反应及更低的耐受性[34]｡一项来自美国国家癌症数据的研究,分析了32 978例直肠癌患者新辅助治疗模式与总体生存的关系,其中890(2.7%)接受单纯化疗,1170(3.5%)单纯放疗,21 204(64.3%)同步放化疗,9714(29.5%)未接受新辅助治疗;结果显示,与无治疗相比,单纯化疗或单纯放疗的手术切缘阳性率､永久性结肠造口率及总生存率的差异均无统计学意义[35]｡一项纳入32例局部进展期直肠癌的前瞻性二期临床研究,应用FOLFOX联合贝伐珠单抗作为新辅助治疗方案,评估TME手术R0切除的可行性,结果发现,2例由于毒性改成放化疗,其余30例R0切除率100%,pCR率25%, 4年局部复发率0%,4年无病生存率84%[36]｡在这项研究中,贝伐单抗加入新辅助整体安全性好,具有可观的R0切除率及pCR率,生存数据也不错｡EXPERT-C研究采用CAPOX方案(卡培他滨 奥沙利铂)联合西妥昔单抗对比CAPOX方案,结果显示,联用西妥昔单抗组具有更高的pCR率,但5年无病生存率和5年总生存率两组差异均无统计学意义,可能是由于样本量太小[37]｡这些初步结果提示,单纯新辅助化疗仍可能作为新辅助治疗的一种安全有效方式｡
然而,上述这些关于单纯新辅助化疗取代放化疗的研究,由于样本量太小,患者筛选入组欠合理,部分研究去除了预后差的高危局部晚期患者,缺乏对照组,随访时间短等原因,适用性有限｡我国的FORWAC研究是一项三期临床随机对照研究,比较了3种新辅助治疗策略,以5-FU/LV联合放疗为标准对照,探讨FOLFOX联合放疗,以及单纯FOLFOX方案的近期及远期疗效,研究结果显示,单纯FOLFOX化疗组短期疗效pCR率为 6.6%,比标准放化疗组低,但降期率(yp0~Ⅰ期)为 35.5%,与标准放疗组相当(37.1%)[23]｡但围手术期并发症尤其是吻合口漏发生率显著降低,患者生活质量显著高于接受了放疗的患者[38-39]｡本研究的主要终点是3年无病生存率,将在2018年美国临床肿瘤年会(ASCO)进行口头汇报,可为单纯新辅助化疗提供高级别的循证医学证据｡
关于单纯新辅助化疗的研究,最值得期待的是美国的PROSPECT研究,该研究将用更大的直肠癌样本量(1120例),对接受单纯FOLFOX化疗的新辅助治疗与标准放化疗进行头对头比较[40]｡这个研究结果将为新辅助化疗的地位予以最终定论,不过该研究并没有纳入5 cm以下的低位直肠癌病例｡另一项英国的BACCHUS研究则是评估新辅助化疗联合靶向治疗的安全性及可行性,该研究纳入由基线MRI定义的预后较差的直肠癌患者(T3b､T3c､T3d､任何N或存在肿瘤血管浸润),随机分配FOLFOX方案联合贝伐单抗或FOLFOXIRI 方案(5-FU 亚叶酸钙 奥沙利铂 伊立替康)联合贝伐单抗(6周期,最后1个周期停用贝伐单抗)[41]｡FOWARC研究后续也有单臂Ⅱ期研究,探讨FOLFOXIRI新辅助化疗在局部进展期直肠癌的疗效[42]｡应该说,单纯新辅助化疗正在不断兴起｡中国结直肠癌诊疗规范也提出,对有放疗禁忌的患者,可以采用新辅助化疗降期,相当于为单纯新辅助化疗开了一扇窗｡
总结 对于局部进展期直肠癌,目前新辅助放化疗联合TME手术是标准治疗｡单纯新辅助化疗有越来越多的证据支持,相信未来能成为标准治疗之一｡当然,未来应该有更精准的分期分类､更多的分层分析研究､更加个体化的选择方式,以权衡疗效和毒性,最终达到既能延长生存时间､降低不良反应,又能提高生活质量的目的｡
参考文献(略)
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