周海波! 史孝敏 综述! 彭 燕 审校 沪州医学院附属医院消化科!
辣椒素受体( transientreceptorpotentiaitype1 ion channei,TRPV1D亦称香草酸受体亚型 1 ( vaniiioid receptorsubtypei,VRiD ,是一种通透钙离子的非选择性 阳离子通道O TRPVi作为一种位于多种类型细胞的胞 膜~内质网膜和胞质囊泡上的非选择性阳离子通道蛋 白,可被多种理化因子如辣椒素(Capsaicin,CAPD和其 他香草精类~酸( p~<5.9D ~伤害性热刺激( 体外阈值 约为 43 CD ~乙醇等直接活化,多种神经炎症介质和 内源性介质如 P物质( SPD ~前列腺素(PGD ~神经生长 因子(NGFD等均可直接或间接激活 TRPVi 11 O TRPVi 被激活后,会导致细胞钙离子内流,从而使感觉神经元 兴奋,释放多种神经肽和兴奋性氨基酸,进而引发一系 列的生物学效应O 大量研究显示 TRPVi激活对消化 功能有重要影响O l TRPVl在消化道的表达 TRPV1 广泛分布于哺乳动物的感觉神经纤维,尤 其是无髓鞘的 C类和部分少髓鞘的 A6 类纤维,有以 上神经纤维支配的组织均可检测到 TRPV1 的表达O 免疫组化技术显示,胃肠道分布着许多辣椒素敏感的感 觉神经元(capsaicin sensitiveafferentneurons,CSAND,TRPV1 就分布在 CSAN的胞体膜和感觉神经末梢上 21 O 在啮齿动物和人类消化道包括肠肌丛神经节和神经节 间纤维束~轴膜层~肌层~肠壁血管周围等,均发现了 TRPV1 阳性的神经纤维O 这些 TRPVi阳性神经纤维 主要源自脊神经,但胃部亦有少量 TRPV1 阳性的迷走 神经纤维分布O 此外,近年研究显示除了在外在感觉神经元中占 有突出的位置,TRPV1 在食道~胃肠轴膜的上皮细胞 以及肠道的巨噬细胞也有表达O Ma等 31 发现在人食 管上皮细胞株存在 TRPV1 受体O Guarino等 41 通过对 活检的食管轴膜的 TRPV1 mRNA检测证实了食管轴 膜层的 TRPV1 受体来源于食管上皮细胞O 大量的研 究显 示, 人 的 胃 轴 膜 及 轴 膜 下 层 有 TRPV1 的 分 布O Kato等 51 在小鼠胃轴膜上皮细胞系中检测到了 TRPV1O Kechagias等 61 证 实 人 胃 窦 上 皮 细 胞 存 在 TRPV1 免疫反应,并表现出内分泌样细胞特征O Ericson 等 71 研究表明,在人胃窦 G细胞中有 TRPV1 的表达O Faussone-Peiiegrini等 81 发现在胃壁细胞线粒体上也有 TRPV1 分布O TRPVl对胃肠缄膜的作用 TRPVi对胃肠轴膜的作用与其活性程度有关 大 量研究显示适量的辣椒素对胃轴膜具有保护作用 小 剂量辣椒素可预防或明显减轻由盐酸~乙醇~酸化阿司 匹林和出血性休克等引起的大鼠胃轴膜损伤,并能促 进溃疡愈合 Sobue等 9] 研究表明,小剂量辣椒素灌 注于大鼠胃内产生胃轴膜保护作用,并在早期加速胃 轴膜的修复 Takeuchi等 10] 报道应用辣椒素后盐酸 乙醇所致的胃轴膜损伤减轻,当辣椒素浓度超过 0.6 g/l(5 mg/kg)以上时,显示出和浓度相关的轴膜保护 作用;研究还发现在先给予消炎痛或对神经麻痹时,辣 椒素对盐酸乙醇所致的胃轴膜损伤的保护作用明显减 弱,甚至完全消失 ~orie等 11] 报道 TRPV1 阻断剂钉 红能阻断其非选择性阳离子通道,从而导致辣椒素敏 感传入神经元的失活;辣椒平( Capsazepine) 选择性地 与 TRPV1 结合,作为竞争性拈抗剂影响辣椒素的作 用,通过阻断 TRPV1,导致辣椒素的胃保护效应衰减 TRPV1 过 度 激 活 也 可 加 剧 消 化 道 炎 症 反 应 Cheng等 12] 认为盐酸引起 TRPV1 的激活会诱导血小 板激活因子的生成,在体内被认为可能导致食管发炎 Gazzieri等 13] 实验研究发现乙醇造成胃轴膜的损伤, 可能与激活 TRPV1 阳性神经元并使之释放 P物质,活 化上皮细胞中的神经激肽 1 受体和产生活性氧等有 关 McVey等 14] 研究发现 TRPV1 的选择性拈抗剂辣 椒平可以抑制毒素-A引起的大鼠回肠炎症反应,而辣 椒素激活 TRPV1 则可以加重~恶化回肠的炎症 在回 肠和结肠的炎症性疾病中,TRPV1 可能通过蛋白激酶 C~环磷酸腺昔依赖的蛋白激酶~磷酯酶等途径激活后 表达上调和致敏 15] 适量的辣椒素可以激活 TRPV1 受体~使其神经元 胞体 和 末 梢 释 放 神 经 递 质 如 降 钙 素 基 因 相 关 肽 (CGRP)以及活化的 COx-1 酶(可诱导前列腺素 E2 的 生产) 11] CGRP具有强大的血管活性作用和胃保护 作用,CGRP可刺激细胞增殖~血管生成,促进胃轴膜 血管扩张和维持胃轴膜血流,促使血管内皮细胞和胃 轴膜内皮细胞中一氧化氮的合成与释放,与前列腺类 物质相互作用,抵抗各种局部刺激和维持胃轴膜完整 性,对各种有害因子导致的胃轴膜损伤具有保 护 作 用 16] 另外,~orie等 11] 报道姜酚~树胶脂毒素( Resiniferatoxin) ~拉吠替丁通过激活 TRPV1,刺激辣椒素 敏感神经元,对抗盐酸介导的胃损伤,表现出胃保护效 应 li等 17] 报道染料木黄酮通过激活 TRPV1 也能对 抗人胃轴膜上皮细胞缺氧 /复氧损伤,并释放 CGRP发 挥内源性保护作用 过量激活的 TRPV1 可能通过两 种途径参与炎性反应:① 使肥大细胞脱颗粒释放促炎 和致痒性介质;② 使感觉神经纤维逆向释放多种神经 多肽,如 P物质和 CGRP介导神经源炎症 3 TRPVl对胃肠动力的作用 TRPV1 对胃肠动力有一定影响,但具体作用各学 者的报道有所不同 由辣椒素诱发的食管蠕动功能的 改善已经在健康志愿者和胃食管返流患者的对照试验 中得到证实 18] 多数研究认为小剂量辣椒素可促进 胃动力,而大剂量时则对胃动力产生抑制作用 Debreceni等 19] 采用13 C标记的辛酸呼气试验,检测健康 人 0.4 mg的辣椒素一次口服后的胃排空时间,结果显 示胃排空时间由(112 :15) min 下降至(99 :14) min, 说明辣椒素能明显加快胃排空 而 Takeuchi等 10] 运 用置于大鼠胃部的微型气囊连于压力传感器记录胃运 动,发现给大鼠 30 mg/kg的辣椒素灌胃能抑制乙醇 / 盐酸诱导的胃轴膜损伤大鼠的胃运动,在给药 30 min 后胃电波的收缩幅度抑制 70% TRPVi的激活后可 产生大鼠空肠的松弛,而在慢性清除空肠的 TRPV1 阳 性神经支配后,辣椒素对空肠松弛反应完全消失 20] Matsumoto等 21] 研究发现辣椒素可在远端结肠和空肠 引发双相反应: 先是引起一个短时快速收缩,然后是 一个持续时间较长的较为剧烈的收缩,而对近端结肠 和横结肠则只能引发一个短时快速收缩反应 TRPV1 对胃肠动力作用机制非常复杂,涉及神经 胃肠病 学 病 理 生 理 机 制 参 与, 至 今 尚 不 完 全 清 楚 ~oizer等 22] 研究认为辣椒素激活胃肠道的 TRPV1 后 钙离子通道开放,引起神经元及其纤维释放神经递质 如 P物质~胆囊收缩素~神经激肽 A~CGRP~血管活性 肠肽(VIP)和兴奋性氨基酸( 如天门冬氨酸) 等,从而 调节胃肠动力 Matsumoto等 21] 研究认为 P物质可引 起近端结肠和横结肠的短时快速收缩反应,而神经激 肽 A则参与了远端结肠和 空 肠 的 双 相 反 应 Bartho 等 23] 研究发现 TRPVi能通过一氧化氮使肠道环形肌 放松,血管活性肠肽在一定程度上也参与了上述反应 4 TRPVl 对胃酸分Q的作用 研究发现辣椒素对胃酸分泌具有一定影响,但结 果存在差异,不同剂量~不同时期及不同给药方法对胃 酸分泌的影响不同 多数研究认为小剂量辣椒素抑制 胃酸分泌,大剂量可能促进分泌,也有报道认为对胃酸 分泌无影 响 Imatake等 24] 报 道 辣 椒 素 抑 制 胃 酸 分 泌,并认为可能的机制为参与迷走神经的失活从而抑 制胃酸分泌 M zsik 等 25] 报道 50 ~100 mg/kg的辣 椒素灌胃后,胃酸分泌增加 Soidani等 26] 报道以 160 卜m/l注入清醒狗胃中对胃酸分泌无影响 TRPV1 可能通过中枢和周围神经系统参与胃酸 分泌的调节,TRPV1 表达于中枢和周围神经系统及多种组织细胞中,包括壁细胞O 在中枢神经系统,TRPV1 广泛表达于大脑皮质~下丘脑~小脑和髓鞘O Minowa 等[27] 报道辣椒素脑室注射可促进胃酸分泌O 外周途 径给予辣椒素( 灌胃~静脉注射~皮下注射> 均可影响 胃酸分泌,这表明外周 CSAN上的 TRPV1 参与胃酸分 泌的调节O TRPV1 兴奋时,可引起神经元及其纤维释 放神经递质~肽类物质,如 SP~神经激肽~VIP~CGRP 等,而这些递质与酸分泌有关O Schepp 等[28] 的研究结 果显示 SP~神经激肽 A对大鼠壁细胞有影响,能在细 胞水 平 减 弱 组 胺 刺 激 所 致 的 胃 酸 增 加O Saiomone 等[29] 观察到 CGRP的释放可抑制基础胃酸分泌和由 组胺引起的酸分泌O Gyires等[30] 发现 VIP既能直接 刺激胃酸分泌,又能促进生长抑素分泌增加从而抑制 胃酸分泌O 5 TRPVl 在内脏高敏感中的作用 研究发现辣椒素对内脏高敏感(visceraihyperaigesia,V~l>有一定影响,小剂量辣椒素可能诱发 V~l, 而大剂量可能对 V~l有抑制作用O 小剂量的辣椒素 初次作用于外周辣椒素敏感神经,可引起患者烧灼样 的刺激感,产生疼痛,并形成一个痛觉过敏区O 辣椒素 所诱发的神经肽释放被认为与疼痛相关联O 继续使用 辣椒素,神经元变得迟钝,对辣椒素及其他伤害性致痛 刺激失去反应,即产生 脱敏" 作用O 大剂量长期使用 辣椒素可以导致传入神经中的 C纤维变少~变性~失 去信息传导的功能O 现有的证据表明,TRPV1 参与了 从口腔到胁〕整个消化道的疼痛及痛觉过敏O 辣椒素 可以通过激活 TRPV1 在内脏高敏感的产生中发挥重 要作用O 实验发现在志愿者的食管内滴入辣椒素可引 起灼热症状,而在气囊扩张和酸的暴露下却不会导致 上述症状[31] O 通过辣椒素灌胃可增加人类近端胃扩 张的敏感性,摄入辣椒素胶囊会引起胃内压力的增高~ 胃灼烧及温暖的感觉[32] O 辣椒素注入人类近端小肠 同样会导 致 疼 痛~痉 挛~压 力 增 高~温 暖 及 恶 心 的 感 觉[33] O 有研究显示,连续 7 d 摄入辣椒素可以减少空 肠的机械感觉和增加空肠对辣椒素的敏感性[34] ;口服 辣椒素 3 d 可导致直肠里急后重[35] O 相反,摄入辣椒 素(0.25 mg> 胶囊 4 周,3 次 /d,将导致十二指肠对辣 椒素及球囊扩张的脱敏[36] O TRPV1 对 V~l的作用机制可能与 TRPV1 的磷酸 化和 去 磷 酸 化~ CGRP及 蛋 白 水 解 酶 激 活 型 受 体 2 (PAR2>等有关O TRPV1 的磷酸化和去磷酸化调节着 其对刺激物的敏感性O Mandadi等[37] 通过实验证明, 去磷酸化的 TRPV1 产生急性脱敏,重新磷酸化后可以 恢复对辣椒素的敏感,这对痛觉过敏与镇痛研究有重 要意义O CGRP是一种致炎~致痛的初级传入痛觉递 质,富含 于 辣 椒 素 敏 感 性 传 入 神 经 纤 维 中O 章 菲 菲 等[38] 在大鼠胃内置入气囊,诱发大鼠内脏痛觉过敏, 观察伤害性扩张或静注 CGRP对大鼠疼痛闽值的影响 及给予 CGRP受体拈抗剂 hCGRP8-37 后疼痛阈值的 变化, 结 果 显 示 CGRP能 使 大 鼠 疼 痛 阈 值 降 低, hCGRP8-37 能逆转伤害性扩张和 CGRP引起的内脏敏 感性增高,说明 CGRP在 V~l中发挥一定作用O 研究 显示,PAR2 被激活时可以激活蛋白激酶 C( protrin kinaseC, PKC> , 从 而 增 强 TRPV1 对 辣 椒 素 的 敏 感 性[39] O 梁杰贤等[40] 的研究显示,通过 PKC途径激活 TRPV1 从而引起实验大鼠 V~l是可能的原因之一O 6 PR TRPVi参与了胃肠道众多的生理和病理过程,对 胃肠轴膜~胃肠动力~胃酸分泌的调节以及在内脏高敏 感中均有重要作用O 目前虽然对 TRPVi在消化道的 作用进行了大量的研究,但其有争议的作用效果~影响 因素及作用机制尚需进一步研究O 深入开展 TRPV1 对消化功能影响的研究,有望为研制新型治疗药物提 供重要的理论依据
