黄褐斑的西医治疗

林茂魏振东综述，涂彩霞审校 (大连医科大学附属第二医院皮肤科辽宁大连116027) 

黄褐斑(melasma)是一种常见的获得性对称性 的色素沉着性皮肤病，常发生于面部，多见于育龄 期女性，发病机制复杂，治疗困难，给患者带来严重 的精神压力，影响生活质量。本病好发于 Fitzpatrick III～V型的人群，国外报道西班牙裔白 人发病率约8．896，在东南亚女性中高达4096，男性约 2096[1]。我国尚缺乏全国范围内的大样本调查研究，有 报道在四川凉山地区的发病率约13．61％圆。黄褐斑的 病理特征主要是表皮黑素细胞活性增强，表皮全层 黑素颗粒增加，真皮游离黑素颗粒和噬黑素细胞增 加[3]。此外，近年研究发现黄褐斑皮损处毛细血管 增生，提示抗血管生成治疗可能是一个新的治疗 方向[4]。黄褐斑的确切发病机制尚不清楚，已知的 发病因素包括遗传背景、紫外线照射、性激素水平 的改变等。一项全球调查显示，黄褐斑患者中47．8％ 有家族史瞄]。而紫外线照射可能通过促进黑素细胞 增殖、迁移和产生黑素，并增加多种细胞因子的释 放，诱发或加重黄褐斑[1]。最近研究显示，在IV～VI 型的深肤色人群中，可见光也可增加黄褐斑的发病 几率心]。此外，黄褐斑好发于妊娠期和使用避孕药的 妇女，且黄褐斑皮损处黑素细胞表面雌激素受体表 达升高，提示雌激素可能是黄褐斑加重的原因之一同。 其他可能的发病因素还包括：甲状腺疾病、化妆品 使用等'川。 

黄褐斑的治疗首先要尽可能去除诱因，包括避免 日晒、应用遮光剂、停用避孕药等。在此基础上，可选用 外用脱色剂、化学剥脱、激光治疗、系统治疗等。 

1外用脱色剂 黄褐斑是一种色素沉着性疾病，因此外用药物 的治疗目标主要是干扰黑素细胞产生黑色素的过 程。酪氨酸酶是黑素生成过程中最重要的限速酶， 也是黄褐斑治疗的主要靶基。 

1．1氢醌(Hydroquinone)：氢醌是研究最多的外用 脱色剂，临床应用已有50年的历史。它是一种酚类 化合物，化学结构为1，4二羟基苯酚，能够抑制酪 氨酸和酚氧化酶的酶促氧化。通过对巯基的抑制从 而抑制黑素的生成，并且作为酪氨酸酶的一种基 质。它可以与组氨酸共价结合并与酪氨酸酶活性位 点上的铜发生反应。它还可以抑制RNA以及DNA的 合成，从而可能改变黑素体的合成，因此可以选择性 损伤黑素细胞[7]。多项研究显示296～896氢醌具有良好 的脱色作用，但其副作用限制了其临床应用嗍。首先， 氢醌具有皮肤刺激性，25％的患者发生接触性皮炎嘲； 还有散在报道可诱发外源性褐黄病(exogenous ochronosis)；此外，氢醌通过皮肤吸收，经过肝脏 代谢可产生苯衍生物，具有致癌风险[m]。因此，2006 年美国FDA要求所有含氢醌的化妆品和非处方药 必须提供严格的临床观察数据以证明其安全性n¨。 目前，三重联合霜(含4％氢醌、O．01％氟轻松、0．05％ 维A酸)是美国FDA批准的唯一含氢醌的黄褐斑治 疗药物。但考虑到其中所含激素的副作用，治疗限 制在每日2次，不超过6个月[9]。而欧盟则在2001 年全面禁止氢醌作为化妆品成分使用，但可作为处 方药使用m]。 

1．2维A酸类(Retinoids)：维A酸类可通过促进 表皮更替，抑制黑素小体转运，增加其他药物的吸 收，从而治疗黄褐斑。维A酸(Tretinoin)还可直接 抑制酪氨酸酶及酪氨酸酶相关蛋白1、2的合成，干 扰黑素生成，从而用于多种色素沉着性皮肤病的治 疗[1 21。一项随机双盲对照研究显示，0．1％维A酸每 晚1次外用40周，68％的患者获得好转或明显改 善，起效时间约24周。组织学检查显示，表皮色素 减少了36％。最常见的副作用是红斑和脱屑，见于 88％的患者[13|。另一项印度的研究显示，0．1％的阿达 帕林凝胶治疗14周后，患者的黄褐斑面积与严重 程度评分(MASI)下降了41％，略好于0．05％维A酸 (37％)，但副作用更轻，患者耐受性更佳，因此可能 比维A酸更适合用于长期治疗[14|。 

1．3壬二酸(Azelaic acid)：壬二酸是糠秕孢子菌产生的一种二羧酸，是一种弱效的酪氨酸酶竞争性 抑制剂，还可能通过干扰线粒体呼吸链和DNA合 成，对黑素细胞具有抑制增殖作用和细胞毒性。另 一个可能的作用机制是通过减少自由基抑制黑素 生成旧。常见的副作用包括：瘙痒、轻度红斑、脱屑和灼 热感。和维A酸类联合外用具有良好的安全性[16|。针 对IV～VI型皮肤黄褐斑患者的研究显示，20％的壬 二酸对于表皮型的黄褐斑具有良好疗效，在治疗6 个月时，疗效优于2％的氢醌，在治疗24周时，疗效 相当于4％的氢醌[17|。 

1．4曲酸 (Kojic acid)： 曲酸是米曲菌 (Aspergilline oryzae)等真菌分泌的一种酪氨酸 酶抑制剂，可通过螯合酪氨酸酶上的铜离子抑制其 活性[18]。临床常用的浓度是1％～2％。有报道显示，曲 酸／羟基乙酸的混合制剂治疗黄褐斑疗效与氢醌／ 羟基乙酸混合制剂相当，但曲酸制剂的皮肤刺激性 更强n9|。另一项研究显示，曲酸／氢醌的混合制剂 疗效优于倍他米松／氢醌制剂[18|。

 1．5维生素c：维生素c可与酪氨酸酶铜离子结合，减 少多巴醌的形成，抑制黑素生成。但维生素C水溶剂 易快速氧化而失去活性，限制了其临床应用n6|。随 机双盲研究显示，维生素C离子导入法 (iontopheresis)治疗12周可明显改善黄褐斑，但 缺乏长期随访观察[20|。 

1．6熊果苷 (Arbutin)／脱氧熊果甙 (deoxyarbutin)：熊果苷是从杜鹃花科植物熊果 (uva ursi folium)的叶中分离得到的一种具有脱 色作用的单体，是氢醌的一种天然存在形式。可通 过抑制酪氨酸酶和TRP一2抑制黑素小体成熟。而人 工合成的脱氧熊果苷是一种更强的酪氨酸酶抑制 剂，体外具有和氢醌相当的抑制蘑菇酪氨酸酶活性 的能力n引。日本采用3％脱氧熊果苷治疗日光性雀斑 样痣，其长期疗效优于氢醌。但高于3％浓度的脱氧 熊果苷可导致色素沉着。其对黄褐斑的治疗尚缺乏 大样本研究[21|。

 1．7甘草提取物(Licorice extract)：甘草的活性 成分甘草苷(1iquiritin)和异甘草苷(isoliquiri tin)具有抑制酪氨酸酶及抗炎作用[15]。有报道20例 患者采用甘草提取物每日2次连用4周，配合遮光 剂，其中16例获得痊愈，而20例基质对照组仅1 例痊愈'划。 

1．8黄豆胰酶抑制剂 (Soybean trypsin inhibitor)：黄豆胰酶抑制剂可抑制角质形成细胞 吞噬黑素小体所必须的蛋白酶激活受体2 (protease—activated receptor一2，PAR一2)通足各， 从而抑制黑素小体转运[2引。有报道黄豆胰酶抑制剂 可用于治疗雀斑样痣，但对黄褐斑的治疗尚缺乏可 靠的临床研究报道[24]。

 1．9鞣花酸①llagic aci d)：鞣花酸是来源于植物的 抗氧化剂，可作为酪氨酸酶底物抑制黑素生成陟]。有报 道1％的鞣花酸外用治疗10例黄褐斑患者，6个月 后10例患者色素含量均获得明显改善哺]。 

1．10寡肽类(oligopeptides)：最近研究显示，寡肽类 可能成为替代氢醌的新一类酪氨酸酶抑制剂。研究显 示，5例患者采用0．01％的十肽菌素外用16周后，所有 患者色素消退均>5096，且副作用轻微嘲。但尚缺乏大 样本研究。 

2化学剥脱 化学剥脱法可减少角质层厚度，去除表皮黑 素，促进其他药物吸收，可用于治疗黄褐斑。但此方 法具有皮肤刺激性，可导致炎症后色素沉着，尤其 是深色皮肤的患者更应注意。

 2．1羟基乙酸(Glycolic acid)：羟基乙酸是食物来 源的Q一羟基酸，可呈pH值依赖性抑制酪氨酸酶 活性。有报道显示，不同浓度的羟基乙酸剥脱治疗 黄褐斑，其中52．5％以上浓度的羟基乙酸作用3min 即可获得临床改善啮]。另一项印度的研究显示，10％ 的羟基乙酸每晚外涂2周，再用50％的羟基乙酸剥 脱治疗，每月1次，治疗3个月后表皮型和混合型 的黄褐斑患者MASI评分显著下降。另有报道20％～ 70％羟基乙酸剥脱，每2周1次，8次后MASI评分下 降达83．1％[剐。 2．2水杨酸(Salicylic acid)：水杨酸是一种B一 羟基酸，具有角质剥脱和抗炎作用，可用于黄褐斑 和痤疮的炎症后色素沉着治疗。Ejaz的研究显示， 30％水杨酸剥脱，每2周1次，共12次，可明显降低 MASI评分，15％的患者出现结痂。治疗结束随访12 周，所有患者MASI评分均有所回升，但都低于治疗 前'驯。 2．3 Jessner溶液：Jessner溶液是含14％水杨酸、 14％乳酸及14％雷锁辛的酒精溶液，是一种角质剥脱 剂。有报道Jessner溶液治疗黄褐斑的疗效与30％ 的水杨酸相当，低于20％三氯乙酸[31]。 万方数据 中国美容医学2014年6月第23卷第ll期Chinese J0umal of Aesthetic Medicine．Jun．2014．v01．23．No．1l 939 2．4其他：近年报道20％三氯乙酸或2096～6096氨基果 酸剥脱治疗黄褐斑也有效嘲，但尚缺乏大样本研究。 3激光及其他光疗 由于黑素具有较宽的吸收光谱，黑素小体热弛 豫时间短(50～500ns)，且长波长的激光可到达真 皮浅层，因此，一些激光及其他光疗设备可用于治 疗黄褐斑∞]。但由于其具有损伤靶细胞周围正常组 织的风险，还可能造成炎症后色素沉着，因此，推荐 用于外用治疗无效的患者。对深色肤色(IV～VI型) 的患者更应慎用[9]。 3．1 Q开关Nd：YAG激光：Jeong等采用Q开关Nd：YAG 激光(1 064nm，7衄，5～7ns，1．6～2．OJ／cm2，2 passes)治疗13例黄褐斑患者，取得与三重联合霜 (含496氢醌、0．01％氟轻松、0．05％维A酸)相似的疗效。 常见副作用为轻度红斑、疼痛。wattanakrai采用Q开 关Nd：YAG激光联合2％氢醌治疗22例真皮型和混合 型黄褐斑，每周1次，治疗5次，有效率(92．5％)明显优 于单用氢醌组(19．7％)，但3例患者出现点状色素脱 失，随访中4例患者出现病情反跳嗍。 3．2强脉冲光(IPL)：Goldman等采用强脉冲光 (560nm，3．0～3．5 ms，1 4～1 8J／cm2)联合三重联合霜 治疗56例中重度黄褐斑，MASI评分显著低于单用三 重联合霜治疗组，但皮肤刺激的发生率也增加㈤。 3．3 C0：点阵剥脱激光：C0。点阵剥脱激光可非选择性 地破坏表皮，在皮肤的微损伤区域，包含黑素颗粒的 表皮碎片可通过真皮表皮交界处转运出皮肤，从而减 少色素沉着。Trelles报道，60例表皮型和混合型的 黄褐斑患者，采用1次CO。点阵剥脱激光(10 600nm， 11．3 J／cm2，350 ns，1 pass)治疗，疗效优于Klig眦n 配方(氢醌5％，异维A酸0．1％，地塞米松0．1％)，且 12个月后仍维持疗效。激光组副作用轻微，治疗后的 结痂在6～8天可自行消退嘲。但目前这种设备用于黄 褐斑的治疗还未得到大部分医生的认可，原因是潜在 的色素沉着风险以及较长的停工期。 3．4 1550nm非剥脱性点阵铒激光≈1550nm非剥脱 性点阵铒激光治疗黄褐斑的疗效存在争议。Kroon 等[s，1报道采用非剥脱性点阵铒激光(1 550nⅢ，7 mJ，level 5 and 7，8 passes)治疗4次，疗效与混 合制剂(5％氢醌+0．05％异维A酸+0．1％曲安奈德) 相当。75％的患者在治疗后出现晒伤样红斑，持续 1～3天。然而，另一项wind的研究显示，1550nm非 剥脱性点阵铒激光治疗反而引起色素沉着加重'驯。 这一治疗的有效性有待进一步研究。 

4系统治疗 

4．1维生素C、E：维生素C、E具有显著的抗氧化作 用，可以抑制黑素生成。有报道显示，大剂量的维生 素C(每日39静点)单用及联合维生素E治疗黄褐 斑均有效，但联合用药疗效优于单用维生素C[39|。

 4．2氨甲环酸(Tranexamicacid)：氨甲环酸具有抗 纤维蛋白溶解作用，用于治疗出血性疾病。其结构 有部分与酪氨酸酶相似，可能通过竞争性抑制起到 减少黑素生成的作用，但具体治疗机制尚不清楚。 有报道外用加口服氨甲环酸治疗黄褐斑，8周以后 达明显改善，组织病理显示黑素含量及毛细血管增 生均有明显下降m]。 

4．3原花青素(Procyanidin)：原花青素是植物来源 的一种黄酮类分子，具有强烈的抗氧化和抗炎作 用。一项随机双盲研究显示，每日2次口服原花青 素和维生素A、C、E的复合制剂，4～8周后皮损黑素 含量明显降低，而安慰剂对照组无明显改善，且未 发现不良反应[4¨。 尽管近年来报道了多种治疗黄褐斑的新方法， 但黄褐斑的治疗仍是临床的一大难点。皮肤刺激性 和炎症后色素沉着的风险限制了很多外用药物和 激光治疗的使用。对黄褐斑色素沉着机制的进一步 研究有助于寻找新的治疗方向。