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乳腺癌是全世界最常见的一种女性恶性肿瘤。据统计,乳腺癌发病率占全身各种恶性肿瘤的7%~10%。三阴性乳腺癌是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)的表达均为阴性的乳腺癌,约占所有乳腺癌病理类型的15% ~ 20%。


三阴性乳腺癌患者的发病年龄较轻,大多为绝经前女性,组织学分级多为III级以上,较其他乳腺癌亚型更具侵袭性。目前,针对乳腺癌的治疗手段包括手术治疗、新辅助化疗、辅助化疗、内分泌治疗和靶向治疗。由于三阴性乳腺癌患者缺少ER、PR和HER2的表达,因此不能从针对乳腺癌的内分泌治疗及抗HER2的靶向治疗中获益。那么三阴性乳腺癌的治疗方法有哪些呢?



化 疗


1.1 新辅助化疗   


许多研究证实,三阴性乳腺癌对新辅助化疗更加敏感,其病理完全缓解率更高。最近,一项研究为早期乳腺癌患者新辅助化疗方案的选择带来了新的希望。这项研究证实,卡铂联合艾日布林在三阴性乳腺癌患者中显示出极高的有效性和安全性。研究共入组30例早期乳腺癌患者,给予4个周期的卡铂联合艾日布林。结果显示,13例(43.3%)患者达到完全缓解,24例(80%)达到临床完全或部分缓解;同时显示,联合用药是安全的(主要不良反应均为1或2度)。目前,正在开展许多探索铂类药物对于三阴性乳腺癌疗效的临床试验,相信随着研究的深入及临床应用的推广,含铂方案将为三阴性乳腺癌患者带来希望。


1.2 辅助化疗   


目前来看,三阴性乳腺癌患者的预后仍较差,但在辅助化疗方案的选择方面,临床上已对蒽环类联合紫杉类方案达成共识。同时,有研究指出,卡培他滨应用于三阴性乳腺癌患者的辅助化疗方案,也可使三阴性乳腺癌患者获益。


内分泌治疗


乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤,肿瘤细胞的生长受体内多种激素的调控。其中,雌激素和孕激素在大多数乳腺癌的发生和发展中均具有至关重要的作用,而内分泌治疗则是通过降低体内雌激素和孕激素的水平或抑制雌激素和孕激素的作用,从而达到抑制肿瘤细胞生长的目的。


三阴性乳腺癌患者的ER和PR均为阴性,对传统的内分泌治疗无反应,因此寻找新的内分泌治疗靶点尤为重要。国外研究已证实,10% ~ 35%的三阴性乳腺癌患者表达雄激素受体。有关抗雄激素受体抑制剂比卡鲁胺的III期临床试验正在进行之中。正在进行中的NCT01889238 II期临床试验的主要目的是为了评估另一种抗雄激素受体药物恩杂鲁胺在雄激素受体阳性的三阴性乳腺癌患者中的有效性及安全性。


靶向治疗


1. 抗血管生成治疗   


贝伐单抗属于抗血管内皮生长因子生成药物,三阴性乳腺癌新辅助化疗方案中联合贝伐单抗可以显著提高完全缓解率。贝伐单抗在晚期三阴性乳腺癌患者中具有一定的治疗作用。许多研究已证实,贝伐单抗用于新辅助化疗和解救化疗可使三阴性乳腺癌患者受益,对于其用于辅助化疗的疗效,目前尚无定论,有待进一步验证。


2. 表皮生长因子受体抑制剂   


表皮生长因子受体在三阴性乳腺癌中高表达,这种高表达可能使其成为三阴性乳腺癌的治疗靶点。目前临床上使用的表皮生长因子受体抑制剂主要包含2类:一类为酪氨酸激酶抑制剂,代表药物如吉非替尼;另一类为单克隆抗体,代表药物如西妥昔单抗。


吉非替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂。一项纳入181例激素受体阴性的早期乳腺癌患者的II期临床随机试验分别给予患者表柔比星联合环磷酰胺和吉非替尼或安慰剂的新辅助化疗;结果显示吉非替尼组与安慰剂组的完全缓解率分别为17%和12%(P = 0.44),亚组分析结果显示完全缓解率在三阴性乳腺癌患者与非三阴性乳腺癌患者之间存在显著差异(P = 0.03),提示吉非替尼可以显著提高三阴性乳腺癌患者的完全缓解率。尽管已有研究揭示西妥昔单抗可以使三阴性乳腺癌患者获益,但是对于总生存的影响尚无定论,有待进一步研究。


免疫治疗


免疫治疗是继手术、化疗和放疗之后的一种新型的抗肿瘤疗法。程序性死亡因子 1(programmed death-1, PD-1)和程序性死亡配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)是表达于多种肿瘤细胞表面的共抑制分子,其在介导乳腺肿瘤细胞的免疫逃逸中发挥着作用。有研究指出,三阴性乳腺癌患者的PD-L1表达率高达20%。由此认为,PD-L1抑制剂可能在三阴性乳腺癌中发挥治疗作用。一项有关 PD-L1抑制剂atezolizumab和紫杉醇联合应用于转移性三阴性乳腺癌患者(24例)的研究指出,联合应用组的患者具有良好的耐受性,客观有效率达42%。相信随着研究的不断深入,将有更多的患者受益于肿瘤免疫疗法。


三阴性乳腺癌作为一种独特的乳腺癌亚型,具有局部复发率高、易转移和预后差的特点。虽然已经开展了大量相关的临床试验,但仍然没有发现具有针对性的治疗方案,目前的临床治疗方案仍处于探索阶段。然而,一些临床试验的结果仍然可以为患者的治疗带来希望。无论是传统化疗、内分泌治疗、靶向治疗还是免疫治疗,均应关注于积极探索合适的药物或化疗方案,以及可以用于预测的生物学标志物,并积极寻找合适的亚组人群,尽可能使患者得到个体化的治疗。


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