弥漫性小脑胶质瘤的独特分子特征

   

    最近的研究证实不同脑区的胶质瘤其肿瘤驱动基因的差异，并印证了分脑区进行胶质瘤分子特征分析的重要性。为了阐明弥漫性小脑胶质瘤(DCGs)的分子特征，作者收集了27例成人胶质瘤（大部分为胶质母细胞瘤），应用全外显子测序、RNA测序及Infinium甲基化阵列（n=17）方法综合分析，结果显示相对其他脑区的胶质瘤而言，DCGs具有独特的分子特征。其中包括染色质修饰基因的突变，特别的是SETD2 基因(n = 4)的截短突变导致H3K36me3缺失，并与H3F3A K27M突变(n = 3)相互排斥，提示表观遗传调节异常可能导致DCG的肿瘤发生。导致p53功能丧失的突变也较常见，包括TP53突变(n = 9)、PPM1D突变(n = 2)以及一种新发现的PPM1D融合突变(n = 1)。相反，在大脑胶质瘤中常见的基因突变和拷贝数变化在DCGs中罕见。DNA甲基化谱分析结果表明，除了H3F3A基因突变的病例，其他DCGs均可归为' RTK I(PDGFRA)'组，具有与PDGFRA高度关联的基因表达特征。进一步与不同脑区的315例胶质瘤的数据比较，发现胶质细胞发生相关的转录因子基因的启动子甲基化表现出特征性的模式，大致可以反映出其肿瘤起源。值得注意的是，与少突胶质细胞分化和PDGFRA调控相关的关键性转录因子SOX10，在DCG和H3 K27M突变型弥漫性中线胶质瘤中表达均上调，表明二者在发生发展和生物学上存在共性。然而，大多数大脑胶质瘤中SOX10由于其启动子甲基化而表达沉默。本文研究结果提示根据肿瘤起源的脑区制定胶质瘤靶向治疗的可能，同时为DCGs的区域相关细胞起源提供了分子线索。

图1 .DCGs基因组和染色体变异分析

图2. SETD2突变，突变者显示H3K36me3免疫组化染色缺失表达。

图3.DCGs中PPM1D基因变异

图4.DCGs的甲基化谱分析发现所有样本和之前报道过的4例小脑胶质瘤可分为“K27”组或RTK I”组

图5. DCGs和大脑胶质母细胞瘤基因表达谱系比较分析显示具有不同的特征

图6. DCGs基因甲基化和表达差异分析

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https://link.springer.com/article/10.1007/s00401-017-1771-1