自BMS的PD-1单抗nivolumab(最初代号：MDX-1106）于2006年在clinicaltrials上登记开展首个I期研究以来，到目前为止，FDA已经批准了一共六款PD1/PDL1抗体药物分别用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、尿道上皮癌、MSI-H的结直肠癌、胃癌和肝细胞癌等恶性肿瘤，经过10多年的发展，PD1/PDL1抗体药物已经成为肿瘤免疫领域的重要组成部分。
11月28日，一篇由美国纽约癌症研究所（CRI）Jun TANG 作为通讯作者撰写的《PD1/PDL1免疫检查点抑制剂临床试验全景》文章在著名期刊Nature Reviews Drug Discovery上发布引起大家的关注，文章从全球范围开展的同类试验数量、试验设计中的适应症选择、年度所需受试者样本量、联合治疗的发展趋势等维度展开深入分析和讨论。
01/
单用已是昨日黄花，联合方兴未艾
根据目前已有的成功和失败试验数据，在缺乏精准选择的人群中单用PD-1或PD-L1抗体的有效率在20%左右，如何提高治疗有效率和疾病控制时间是全球科学家和患者的重点关注问题。虽然目前仅有两项PD1联合疗法获得FDA批准（nivolumab＋ipilimumab和pembrolizumab＋化疗），但是，其他针对240种不同靶点的PD1/PDL1抗体药物联合疗法，临床试验评估也正在火热进行。根据已经披露的早期临床数据，我们相信PD-1/PD-L1联合抗血管生成药物（作用于VEGF、VEGFR 等靶点）将成为未来最有前景获批的联合疗法，理由基于以下试验和所披露的数据：
IMpower150 试验在2018年ASCO所披露的数据，PD-L1联合Avastin用于晚期非鳞非小细胞肺癌的治疗其PFS和OS均达到研究终点
PD-1联合乐伐替尼用于晚期肾癌患者在ESMO披露的数据，一线治疗有效率83%，疾病控制率100%，因此为FDA授予“突破性新药”资格认定
PD-1联合卡博替尼（一个多靶点药物，作用于包括MET和VEGFR2靶点）用于尿道上皮癌、前列腺癌等实体瘤的有效率是33%，疾病控制率是71%。
从作用机制上，我们猜测PD-1/PD-L1联合抗血管生成疗法的有效性基于
作用于VEGFR靶点的小分子化合物和作用于VEGF靶点的大分子可通过阻断VEGF的免疫抑制作用并促进T细胞在肿瘤组织中的浸润从而提高PD-1/PD-L1单抗的疗效。在IMpower150研究中，在含铂化疗+贝伐单抗基础上联合PD-L1，显著提高了疗效（不论PD-L1蛋白表达水平，而且包括肝转移患者和EGFR突变患者），但需要注意的是，治疗相关的毒性也相应增加；
作用于VEGF靶点的化合物可以有效“调控”肿瘤新生血管的功能趋向正常，因此可以改善由于新生血管异常而导致的肿瘤组织免疫功能“荒漠化”。
根据上文统计的试验数据，在这当前的1716项联合治疗临床试验中，有43项联合抗血管生成疗法。
回到国内，PD-1开发的第一梯队已经快速跟进，且不说恒瑞推出的近亲联合，11月29日，和记黄埔医药宣布达成索凡替尼和呋喹替尼与不同PD-1免疫检查点抑制剂联合用药的4项合作协议，将分别与4家合作伙伴在多种实体瘤中开发其研发管线上的索凡替尼（surufatinib, 亦称HMPL-012或sulfatinib）和呋喹替尼（fruquintinib）与多种程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）的单克隆抗体组成的联合疗法。
02/
天下武功，唯快不破
根据目前已经进行中的项目统计，就治疗的癌症类型而言，在PD1/PDL1抗体药物单药治疗或联合治疗临床试验中，研究前五位的癌症分别是肺癌（254项临床试验）、黑色素瘤（139项临床试验）、乳腺癌（106项临床试验）、淋巴瘤（99项临床试验）和头颈部癌（72项临床试验）。
但随着新进获批的适应症及其数据被大家所知晓，后续跟进的适应症肯定会有所调整，雷同的试验设计的适应症选择在未来面临的注册获批挑战越来越大。特别是适用人群比较窄但效果比较好的的适应症譬如黑色素瘤。
进入2017年，大家有惊呼患者不够用了！
所有PD-1/PD-L1相关的临床试验的样本量总共380900例患者。在过去的5年中呈激增态势。其中2017年新开展的临床试验就需要招募105,489例患者，2018年截至到9月份需要招募72,678例患者. 招募需求如此巨大，而实际招募效率在逐年下降，在2014年的时候每处中心平均每月还能招募1.15例患者，而到了2018年，每处中心平均每月只能招募0.35个患者。这表明，对于一些特定类型的癌症而言，PD1/PDL1相关联合试验的患者招募可能在明年面临难题。难怪在国内已经有传闻申办方需要额外给肿瘤患者支付一笔费用才能请到患者加入其临床试验，这“闻所未闻”的操作且不谈伦理上的合规性，在这种竞争态势下，患者对治疗的依从性和对治疗效果的期望值所衍生的隐患都需要格外注意。
PD1/PDL1疗法临床试验对受试者招募需求井喷
不同类型癌症PD1/PDL1疗法临床试验的招募效率
即使目前国内上尚没有任何一家本土企业的PD-1或者PD-L1获批，但可以预测，PD-1/PD-L1临床开发过程的竞争将最终取决于临床的可及性、药物经济学证据的说服力和更有吸引力的有效性，而不仅仅谁将是第一家被获批。而对于从业人群而言，跟风的机会成本将愈来愈高，将资源和精力优先分配在最具创新性和潜力的PD1/PDL1单抗治疗方案上而不是直接复制在国外已经获批的适应症将是未来法规审批部门看重的核心价值。
参考文献：
Jun T. the clinical trial landscape for PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitor Nature Review Drug Discovery 17 854-855 (2018)
联系客服
