听说，抗菌药物不推荐「用足疗程」了？

一直以来，我们都被教育要「足量足疗程使用抗生素」，世界卫生组织（WHO）^[1] 及各国 ^[2-5] 为延缓细菌耐药性的宣传里，都号召患者用完医生开的抗菌药物。

但是，最近医学顶级期刊 BMJ （英国医学期刊）发表的一篇题为《「抗生素疗程」到了说再见的时候》^[6] 的文章则提出：

目前的抗菌药物疗程过长，而抗菌药物暴露与细菌耐药性之间具有明确的相关性，故建议缩短其疗程，甚至要摒弃「用足抗生素疗程」的观念。

此文一出，业内议论纷纷。

最早为什么会有「抗菌药物使用需要足疗程」的说法？现在最新研究出来后我们又该怎么做？

今天，丁香园（微信号：dingxiangwang）就跟大家一起聊聊这个话题。

为什么会有「疗程」？

在青霉素刚被开始使用时，人们就发现，当药物耗尽（只有 4 克）时，患者原本改善的症状又开始逆转，直至死亡。

这就促使人们产生了「要用足一定时间抗生素」的想法。

随着医疗实践的推进，使用抗菌药物时间过短导致病原体再燃，从而导致治疗失败的例子也屡见不鲜。

在一些情况下，疗程不足甚至可能导致其他疾病的发生，例如化脓性链球菌引起的扁桃体炎，若治疗时间过短而未能清除链球菌，则可能诱发急性肾小球肾炎、风湿性关节炎、风湿性心脏病这类免疫性疾病的发生。

因此，为了有效地清除细菌，「疗程」的观念就逐渐建立了起来。在细菌耐药并不那么严重的时代，延长疗程似乎有利无害。

「疗程」越短越好吗？

随着循证医学时代的到来，根据感染性疾病大规模临床研究的数据可以更好地制订抗菌疗程。

例如早年社区获得性肺炎的「疗程」为症状消失后 3～5 天或至少 10～21 天 ^[7]、复杂性尿路感染的「疗程」为 10～14 天 ^[8，9]。

随着数据的进一步完善，又有更多的证据表明，更短的疗程可以保证清除病原且疾病不复发。

在循证的支持下，疗程又有缩短的趋势，社区获得性肺炎疗程已经缩短为 5～7 天（美国 IDSA 指南至少 5 天 ^[10]，英国 NICE 指南 ^[11] 和中国 CAP 指南 ^[12] 5～7 天），甚至部分文献提出 3 天疗程足够 ^[13]。

可见，疗程并不是一成不变的。

正如上文中 BMJ 那篇文章提到的那样，已有证据证明抗菌药物的暴露时间与细菌耐药具有相关性，因此建议缩短疗程。

但是，并非暴露时间长就必然会造成耐药菌感染。细菌耐药性的产生还受到既往接触抗菌药物的剂量、种类、抗菌谱等其他因素的影响。

而且，从临床角度上讲，抗感染剂量和疗程的不足，也会导致治疗失败，影响患者预后。

那么，我们该怎么办？

病情不同的患者，接受相同时间的抗感染治疗，这既可能导致治疗过度，也可能面临治疗不足的风险，都是不合适的。

我们理想的情况是：在疾病进程、抗菌药物应用的风险和收益之间取得平衡 ^[14]。在清除细菌的基础上，尽量缩短疗程。

1. 个体化精准治疗

清除细菌「基础」的判别，需要根据临床进行个体化精准治疗，而不是一味地缩短治疗天数或者根据某个固定的天数标准来停药，这样反而会使患者面临治疗不足的风险。

进入 21 世纪以来，个体化的治疗策略逐渐引起了大家的重视，不少研究者已经开始尝试应用临床事件或者血生物标志物来决定抗菌治疗疗程。

美国 IDSA 指南 ^[10] 建议，对于临床稳定的社区获得性肺炎患者患者，可以在达到「临床稳定」标准 5 天后终止抗菌药物治疗。

2. 参考生物标志物

现在，生物标志物（如 PCT、CRP 等）给我们在治疗医院获得性肺炎、术后感染、脑膜炎等疾病中做出临床决策带来了更好的选择。

研究表明，根据这些生物标志物决定的治疗方案往往比传统方案更早停药，而并不增加患者死亡或不良事件的发生 ^[15，16]。

另一项发表在《柳叶刀传染病》杂志的研究，通过随访 PCT 决定临床治疗时间组，与标准疗程组相比，患者治疗费用、住院时间和死亡率都有所下降 ^[16]。

当然生物标志物在临床的应用也远未臻完美，其有效性、使用情景还值得更多的研究。

3. 开展更多的大规模临床试验

除此之外，我们还应当鼓励开展更多的大规模临床试验，在循证医学的基础上重新评估原有的抗感染疗程和方案是否合理，有助于更加科学和精准地开展抗感染治疗。

在医学逐渐进入个体化精准治疗时代的同时，抗感染治疗的疗程也应当与时俱进，在循证的基础上因人而异，依靠有丰富经验的临床医生密切观察，决定一个最好的疗程。（责任编辑：丁丁班主任，shamouer）

对于临床经验丰富的「老司机」，自然清楚如何应对「疗程」问题。

但是，对于初入临床的「小鲜肉」，具体该怎么做呢？

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参考文献：

[1] Sprenger M. 如何遏制抗生素耐药性：世卫组织的处方．http://www.who.int/mediacentre/commentaries/stop-antibiotic-resistance/zh/

[2] NPS Medicinewise．Antibiotic resistance: the facts [EB/OL]．（2017-3-15）[2017-9-11]．https://www.nps.org.au/medical-info/consumer-info/antibiotic-resistance-the-facts

[3] National Collaborating Centre for Infectious Diseases. Antibiotic use and resistance: information for patients．https://nccid.ca/antibiotic-awareness/

[4] Federal Drugs Administration. Combatting antibiotic resistance. Follow directions for proper use. https://www.fda.gov/ForConsumers/ConsumerUpdates/ucm092810.htm#follow

[5] European Antibiotic Awareness Day. Factsheet for general public. http://ecdc.europa.eu/en/eaad/antibiotics-get-informed/Pages/get-informed.aspx

[6] M. J. Llewelyn，J. M. Fitzpatrick，E. Darwin. The antibiotic course has had its day[J]. BMJ, 2017, 358: j3418.

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[8] W. E. Stamm，T. M. Hooton. Management of urinary tract infections in adults[J]. N Engl J Med, 1993, 329(18): 1328-34.

[9] L. E. Nicolle，Ammi Canada Guidelines Committee*. Complicated urinary tract infection in adults[J]. Can J Infect Dis Med Microbiol, 2005, 16(6): 349-60.

[10] L. A. Mandell，R. G. Wunderink，A. Anzueto，等. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults[J]. Clin Infect Dis, 2007, 44 Suppl 2: S27-72.

[11] NICE. National Institute for Health and Care Excellence. Pneumonia (including community acquired pneumonia). 2014. http://www.nice.org.uk/guidance/cg191

[12] 中华医学会呼吸病学分会. 中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南 (2016 年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2016, 39(4): 241-242.

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[16] E. de Jong，J. A. van Oers，A. Beishuizen，等. Efficacy and safety of procalcitonin guidance in reducing the duration of antibiotic treatment in critically ill patients: a randomised, controlled, open-label trial[J]. Lancet Infect Dis, 2016, 16(7): 819-827.