关注老年2型糖尿病治疗安全性，最新证据这样说.......

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老年T2DM治疗新证据：DPP-4i对比传统口服降糖药便捷控糖！

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1.老年2型糖尿病(T2DM)患者常合并心血管疾病、肾功能不全等并发症，且降糖治疗过程中低血糖风险大，治疗常面临挑战。老年糖尿病患者在降糖同时，更需关注心血管、肾脏安全性，选择低血糖风险低的降糖药物，同时也应关注骨折、摔倒等不良事件，提高生存质量。

2.CAROLINA研究最新老年亚组分析表明：利格列汀对比传统口服降糖药物格列美脲，可显著降低≥65岁的老年T2DM患者低血糖风险达82%，此外利格列汀可降低老年T2DM患者跌倒或骨折的风险。

3.二肽激肽酶-4抑制剂（DPP-4i）利格列汀不增加老年T2DM患者心血管及肾脏结局风险，用药不需要根据肝肾功能调整剂量，每日一片，使用便捷，治疗老年T2DM患者具有显著优势。

老年T2DM降糖管理：

风险高，难度大

随着人口快速老龄化，老年T2DM患者与日俱增，据估计，全球65岁以上的老年人中有19.3%患有糖尿病¹。与年轻患者相比，老年患者合并症发生率更高，常患有心血管疾病、慢性肾脏疾病等，临床治疗用药复杂，降糖治疗难度较大²。

低血糖是老年T2DM患者降糖治疗的关注重点。老年T2DM患者降糖治疗过程中低血糖风险远高于年轻患者³。中国老年T2DM的数据提示，严重低血糖的发生可增加全因死亡及脑卒中的风险⁴。此外，反复的低血糖发作可能导致认知障碍、跌倒、骨折等不良事件，严重影响患者的生活质量⁵。

已有大量研究提示，DPP-4i利格列汀不增加T2DM低血糖的风险，那利格列汀对老年T2DM患者低血糖的风险影响如何？对比传统口服降糖药物的风险如何？

近期，CAROLINA研究亚组分析发布了最新结果，分析了老年T2DM患者中利格列汀对比格列美脲的不良事件的发生风险。下面一起来看看详细数据！

老年患者降糖安全性：

CAROLINA研究再添新证据

CAROLINA研究⁶是全球首项DPP-4i（利格列汀）与活性对照药格列美脲相比的大型心血管结局临床试验（CVOT）。这项研究评估了在高心血管风险或确诊心血管疾病的相对早期T2DM患者中使用利格列汀的长期心血管安全性，研究中位时长6.3年，一共纳入了6033名患者，其中年龄<65岁，65岁至74岁、≥75岁的患者分别占50.7％，35.3％，14.0％。最近，该研究又公布了一项亚组分析的最新结果，进一步揭示了在老年患者中利格列汀长期治疗的安全性⁶。

研究结果提示，在所有年龄组中，利格列汀与格列美脲的平均糖化血红蛋白（HbA_1c）下降幅度相似，但利格列汀能显著降低中重度低血糖事件相对风险达82%（HR 0.18 [ 95 % CI 0.15，0.21 ]），且在各年龄组间趋势一致（P = 0.23），65～74岁亚组中利格列汀中重度低血糖事件相对风险降低85%，≥75岁亚组中降低83%（图1）。另外，利格列汀组体重相对于基线降低的幅度高于格列美脲组（均数差-1.5kg，[ 95 % CI -1.8，1.3 ]），各年龄亚组间趋势一致⁶。

图1  65～74岁亚组与≥75岁亚组中重度低血糖事件结果

此外，该亚组分析发现，与格列美脲相比，利格列汀观察到的跌倒或骨折发生率更少，可显著降低老年T2DM患者跌倒或骨折复合终点的风险达20%（HR=0.80 [95% CI 0.69，0.94]，P=0.0053）（图3），且在65岁以下及65岁以上亚组中保持一致。并且结果显示低血糖的发生导致患者随后跌倒或骨折的风险增加（HR 1.32 [95% CI 1.07，1.63]），提示利格列汀较少的跌倒或骨折风险可能与降低低血糖事件风险相关⁶。

图2  跌倒及骨折发生率（注：* P值：治疗在各年龄分组的交互作用）

由此可见，对于各年龄段的老年患者利格列汀治疗相对于格列美脲治疗，在确保降糖疗效基础上，低血糖和跌倒或骨折等方面也体现出安全性⁶。

DPP-4i护航老年糖尿病

心血管安全性也是影响降糖药物选择的因素之一。既往大型CVOT研究CARMELINA⁷老年亚组证实了DPP-4i利格列汀不增加患者心血管及肾脏结局事件的风险，且获益不受患者年龄和肾功能损害程度的影响。

此次CAROLINA研究的老年亚组分析证实，利格列汀和格列美脲相比，研究主要终点 [ 首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性中风（3P-MACE）] 结果总体上没有显著差异（HR 0.98 [95.47％CI 0.84，1.14]），在不同年龄组之间一致（P = 0.39），但65～74岁亚组中利格列汀表现出降低3P-MACE风险的趋势（图3）⁶。

图3 65～74岁亚组与≥75岁亚组主要终点结果

DPP-4i可使内源性活性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平升高从而增强β细胞和α细胞对葡萄糖的敏感性，进而通过葡萄糖依赖方式促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素的分泌以改善高血糖⁶。早在2013年，DPP-4i就被作为一线药物写入《IDF老年糖尿病指南》⁸；被2018年版《中国老年2型糖尿病诊疗措施专家共识》所推荐，作为老年糖尿病基础用药之一⁹。其中，利格列汀具有经肝肾途径代谢少、与常见心血管药物相互作用风险少、服用简便（一天一次、固定剂量）等特点，使其在老年糖尿病治疗中的优势明显⁶。

小结

中国老龄化日益加重，而且老年糖尿病患者并发症发生率较高，低血糖风险较高，临床治疗药物情况复杂，疾病本身以及药物之间的相互作用都对血糖管理构成了挑战。本次CAROLINA研究老年亚组数据在CARMELINA研究的基础上，进一步补充证明利格列汀对比传统口服降糖药对于老年患者在改善血糖控制，不增加心血管、肾脏疾病风险的同时，也表现出更少的低血糖风险、骨折与摔倒风险等安全性特征，为中国老年T2DM患者降糖治疗提供证据。

参考文献：

1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 9th edn. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2019. Available from: https://www.diabetesatlas.org/en/resources/.
2. Older Adults: Standards of Medical Care in Diabetes-2020. Diabetes care. 2020;43(Suppl 1):S152-s162.
3. Matyka K,et al.,Diabetes Care. 1997 Feb;20(2):135-41
4. Zhang J, et al. Tianjin  Universit. Diabetes Res Clin Pract. 2020 Oct 8:108493. .
5. .American Diabetes Association. 12. Older Adults: Standards of Medical Care in Diabetes-2020. Diabetes Care. 2020;43:S152-S162.
6. Espeland MA, et al. Cardiovascular outcomes and safety with linagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, compared with the sulphonylurea glimepiride in older people with type 2 diabetes: A subgroup analysis of the randomized CAROLINA trial. Diabetes, obesity & metabolism. 2020.
7. Cooper ME, Rosenstock J, Kadowaki T, et al. Cardiovascular and kidney outcomes of linagliptin treatment in older people with type 2 diabetes and established cardiovascular disease and/or kidney disease: A prespecified subgroup analysis of the randomized, placebo-controlled CARMELINA® trial. Diabetes, obesity & metabolism. 2020;22(7):1062-1073.
8. 中国老年医学学会老年内分泌代谢分会, 国家老年疾病临床医学研究中心（解放军总医院）, 中国老年糖尿病诊疗措施专家共识编写组. 中国老年2型糖尿病诊疗措施专家共识(2018年版)[J]. 中华内科杂志, 2018, 57(9):626-641.
9. 中国医师协会内分泌代谢科医师分会. DPP-4抑制剂临床应用专家共识[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2018, 34(11):899.