马长生：遗传性心房颤动

首都医科大学附属北京安贞医院 马长生

心房颤动（房颤） 是临床最常见的心律失常之一，研究显示，房颤总体患病率约为0.95%。房颤以心房快速无序的收缩为特征，增加心力衰竭、卒中及猝死等风险。

房颤的发病具有明显的遗传倾向性。目前观点普遍认为，临床中常见的散发性房颤是多基因、多因素型房颤。而家族性房颤是一种特殊类型的房颤，该疾病的遗传模式符合孟德尔遗传定律，具有明显的家族聚集性。

目前以精准医学为导向的基因诊断正逐步走入临床，其中对该疾病特定突变基因的研究使我们可以从基因水平了解房颤的发病基础，为房颤的精确诊疗提供新的视角，正确识别相关基因突变更将有助于遗传性房颤的早期诊断与治疗。

陈义汉院士通过对我国一个家族性房颤家系进行分析，确定该家系房颤为编码I K s 通道α亚基的K C N Q 1 基因突变所致。Yang等对我国28个家族性房颤家系中的钾离子通道相关蛋白进行基因测序后发现，钾离子通道相关KCNE2基因的R27C突变亦与房颤发病相关。对日本一家族性房颤家系进行基因检测后发现，编码钠离子通道α亚单位的SCN5A基因错义突变体M1875T是家族性房颤的潜在致病基因。

非离子通道遗传变异也可作为家族性房颤的致病原因。近期研究显示，编码血浆心房利钠肽的NPPA基因相关变异也与房颤发病相关，此类突变可能与缩短相应心房肌细胞的单向动作电位时程及有效不应期有关。Gu等报道了家族性房颤中编码GAT A结合蛋白基因的Y 1 3 8 F 和C 2 1 0 G 突变，据推测GATA5相应基因变异可导致肺静脉肌袖处心肌细胞结构及功能异常，增加局部细胞自律性从而诱发房颤。

如何在已知遗传背景的条件下指导疾病的诊疗是精准医学的重点。Ta d a等构建了一种包含12种单基因多态性的遗传风险评分，以预测患者未来发生房颤及卒中的风险。KCNA5基因的E375X无义突变是家族性房颤的致病基因之一，该突变可使Ikur通道功能丧失。相关研究者发现在体外模型中使用庆大霉素后，具有完整结构的Kv1.5通道蛋白表达水平明显改善，Kv1.5通道功能得到部分纠正。Olson等报道了首例在已知遗传背景下进行的射频消融病例，术者仅针对触发灶进行局部消融便取得了良好效果。

目前，我们面临的挑战主要是如何将基因组学的研究成果加以转化，为指导房颤个体化治疗提供理论基础。令人兴奋的是，房颤的基因治疗以及遗传背景下的消融治疗等已取得初步进展，也许不久的将来会实现房颤治疗策略的革命性转变。