“高龄奶爸”不是好事！年龄越大，后代寿命可能越短 | PNAS

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编者按

父亲的年龄会对孩子的寿命产生什么影响呢？2月21日，PNAS杂志刊文：来自德国神经退行性疾病中心等机构的科学家们发现，与拥有年轻父亲的小鼠相比，拥有年老父亲的小鼠寿命更短，且许多组织病理学和分子老化特征都加剧了。

图片来源：PNAS（DOI：https://doi.org/10.1073/pnas.1707337115）

在西方社会，为人父母的平均年龄越来越大，这并非没有“并发症”。母亲年龄较大长期以来被认为是儿童健康的危险因素。怀孕时父亲的高龄，会对后代产生不利的影响，也已被证实。

领导这项新研究的Dan Ehninger博士说：“从统计学上讲，相较于年轻父亲的后代，某些疾病在年老父亲的孩子中发生得更频繁，如自闭症、精神分裂症等。先前，已有许多流行病学研究描述了，父亲年龄与后代健康状况之间的关系。而我们想要解决的是，是否雄性生殖细胞中与年龄相关的生物学变化会对后代健康产生影响。”

DZNE scientists Dan Ehninger and colleagues studied intergenerational influences on aging. Source: DZNE / Daniel Bayer

1年老父亲的后代寿命更短

为了回答这一问题，科学家们对两组小鼠进行了评估，分别是：1）年轻鼠爸爸（young mouse-fathers）的后代；2）年老鼠爸爸的后代。其中，年轻鼠爸爸是在4个月大的时候进行交配，这个年龄段的小鼠相当于年轻成人；而年老鼠爸爸至少21个月大，已经相当于老年人了。

研究中，鼠妈妈的年龄都是4个月大。所有的后代都在相同的生活条件下长大，从未与它们的父亲接触过。两组小鼠分别在6个月和19个月大的时候接受了检查。

参与该研究的Martin Hrabĕ de Angelis教授说：“我们研究了13种生物学参数，包括肾脏的沉积物、肺组织变化，以及与氧化应激相关的蛋白质改变等。这些参数先前已被证明会在小鼠自然衰老期间发生变化。”

分析结果显示，与年轻鼠爸爸19个月大的后代相比，与衰老相关的特征“在年老鼠爸爸19个月大的后代中”更为显著。此外，在寿命方面，父亲年龄的影响也很明显：年轻父亲的后代要比年老父亲的后代中位寿命（median lifespan）长约2个月。

Source: pixabay / qimono

2关键机制：甲基化传递

那么，究竟是什么导致了两组后代的差异呢？科学家们并不认为是后代的基因组缺陷导致了不同的发育。他们发现，两组小鼠的突变率并没有显著差异。不过，小鼠父亲的精子却发生了重要的变化。这种变化与精子所携带的基因组上的表观遗传标记（即甲基化）有关。

Ehninger博士说：“事实上，年轻鼠爸爸和年老鼠爸爸精子甲基化状态存在显著差异并不让人惊讶，因为，我们知道‘甲基化会随着年龄和生活条件发生改变’已经有一段时间了。我们的重要发现是，不同年龄鼠爸爸的后代也存在相似的DNA甲基化差异。这表明，这些表观遗传标记可能传给了下一代。”

“以前人们认为，在精子和卵细胞融合的过程中，父亲的表观遗传标记会完全被消除。然而，现在，我们发现，从父亲基因组中消除甲基化标记的过程是不彻底的。”Ehninger博士进一步解释道。

该研究还证实，这种“甲基化消除的不彻底”影响了具有调节寿命和年龄相关病理作用的基因。年老鼠爸爸后代的mTORC1信号通路的激活状态增加了。该通路是生长和许多代谢过程的重要调节者。

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