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作者｜鲸鱼
来源｜医学界妇产科频道
你们医生讲话这么复杂，我怎么搞得懂？这个东西听上去又好像不太好，是不是要开刀啊？
我年纪轻轻，小孩都还没生过，怎么宫颈就出问题？
一般去医院检查听到宫颈有问题，是个女性都慌！
比如以前的宫颈糜烂，我们都知道现在医学上宫颈糜烂已经被纠正为宫颈上皮柱状异位，是正常的生理现象，但即便如此，我们对宫颈疾病的恐惧还是存在，总担心是不是宫颈癌？
那么今天来说说和宫颈癌密切相关的一组宫颈病变——子宫颈上皮内瘤变（CIN）。大部分低级别CIN可自然消退，而有的CIN就……不小心变成了坏蛋。
那么其中CIN2到底意味着什么？对于年轻女性，是观察还是治疗？且看本文！
前情提要
天惹，我的宫颈怎么了？
纠结，我还能再观察观察？
筛查，具体情况具体分析！
天惹，我的宫颈怎么了？
过去，宫颈癌曾经是女性最常见的恶性肿瘤[1]。到了2012年，全球也仍有52万多例新发病例，有26万多名女性不幸死于该病[2]。
随着HPV疫苗、早期筛查、诊断手段的推广，宫颈浸润癌的发生较过去明显减少，五年生存率明显升高。废话不多说，具体看数据。
图1：发达地区宫颈癌发病率明显更低[2]
2018年，美国预计将有4170人因宫颈癌离世[3]，但这一数字已经较五十年前下降了2/3[1]。宫颈癌从女性癌症死亡原因的第1位下降到了第13位，其五年生存率也达到了90.2%[4]。最近甚至有消息称[5]，澳大利亚有望成为世界上第一个消灭宫颈癌的国家——发达国家的宫颈癌防控情况一片大好。
然鹅……
图2：中国女性宫颈癌发病率逐渐走高[5]
发展中国家的情况却不容乐观。尽管中国在宫颈癌的治疗上取得了不错的成就——2010-2014年宫颈癌的五年生存率较10年前大幅提高了14.3%，达到了83.2%[4]，可是近年来宫颈癌的发病率却不降反升。这可以部分归咎于过去仅有20%的妇女会接受HPV筛查，并且没有HPV疫苗被批准用于宫颈癌的预防[6]。但随着HPV疫苗的推广，早期筛查诊断被提到了更重要的地位。
图3：正常宫颈鳞状上皮及CIN 1～3级[1]
良好的宫颈癌筛查能够显著降低浸润性宫颈癌的发病率和死亡率，但在筛查的过程中也有一系列令人迷惑不解的名词[1,7]。
是时候搞脑子了……
最早，子宫颈癌前病变被分为轻/中/重度宫颈上皮非典型增生以及原位癌，指的是子宫颈鳞状上皮部分被不同程度异形性的细胞所取代。后来由于非典型增生和原位癌的生物学行为并无显著差异且鉴别困难，遂将两者称为宫颈上皮内瘤变（CIN），并根据病变累及下1/3、下1/3～2/3、超过2/3分为三级。到了2014年，由于CIN 1多因HPV感染引起，不改变宿主细胞周期，并且大部分可自然痊愈，因此无需治疗；而CIN 2和CIN 3则属于癌前病变需要治疗，因此WHO又再次将分类简化为低/高级别（鳞状）上皮内瘤变两种[7]。
图4.非典型增生/原位癌、CIN和LSIL/HSIL[1,7]
这一系列的分类变化，与这些病变的性质和处理有着密切的关系。LSIL不被视为癌前病变，在2年内，60%会自然消退，30%会持续，10%会进展为HSIL；而10%的HSIL则会在2-10年内进展为宫颈癌[1]。一般CIN 3被公认需要干预，但CIN 2究竟如何处理则尚存争议[8]。
纠结，我还能再观察观察？
在英国，每年有360万名女性会接受宫颈癌筛查，并有2.4万人会接受宫颈治疗。这些措施能够有效地降低宫颈癌的发病率和死亡率，但也会引起患者的焦虑和担忧[9]。同时，接受这些治疗的往往是处于育龄期的女性，而这些治疗可能增加她们未来怀孕时流产或早产的风险[8,9]。另外，考虑到许多年轻女性的CIN 2可能会自然消退，因此CIN 2的处理方式可能需要更多研究。
图5.刊发在BMJ的本次研究[8]
2018年2月27日在线发表在BMJ上的一项研究就关注到了这一问题。这项由来自芬兰的赫尔辛基大学研究人员Karoliina Tainio领衔的荟萃分析主要着眼于CIN 2生物学行为。研究人员纳入了1973-2016年的36项研究，其中有7项随机对照试验、16项前瞻性队列研究、13项回顾性队列研究，共涉及3160名女性，中位随访时间为16个月。
结果发现：半数的CIN 2在积极监测下随访至24个月时会发生自然消退，在年龄 < 30岁的年轻女性中，更有60%发生了消退。
图6.积极检测下CIN 2消退、维持和进展的比例
在积极监测下随访至24个月时，CIN 2有50%（95% CI 43%-57%, I2 = 77%）发生了自然消退，32%（95% CI 23%-42%, I2 = 82%）维持原样，18%（95% CI 11%-27%, I2 = 90%）发生了进展。而对30岁以下的女性进行的亚组分析结果显示， CIN 2自然消退、维持原样和发生进展的比例分别为60%（95% CI 57%-63%, I2 = 0%）、23%（95% CI 20%-26%, I2 = 97%）和11%（95% CI 5%-19%, I2 = 67%）。在大部分研究中，对于发生进展的定义是病变在组织学上发展到了CIN 3或更为严重，对于消退的定义则是在组织学或细胞学上病变恢复成了正常或CIN 1/LSIL。然而，这些研究的异质性还是很大。
图7.不同随访时间未处理CIN 2的消退率
在随访的不同时间点，未处理的CIN 2的消退率均很高。在随访了3、6、12、24、36以及60个月后，CIN 2的消退率为42%～50%不等，但变化不大。而未处理的CIN 2进展到CIN 3或更严重程度的比率，则从3个月时的5%逐渐上升到36个月的24%，在60个月时则为23%。CIN 2维持原样的比例在3个月时为47%，随后则一直稳定在30%左右。
图8.不同随访时间未处理CIN 2的进展率
亚组分析的结果发现，与整体水平相比，年龄 < 30岁的女性中在随访期间自然消退的比例更高（24m，60% vs 50%），其中在随访36个月时达到了最高（70% vs 50%）。反之，发生进展的比例则更低（24m，11% vs 23%）。另外，与研究开始时检测结果为阳性的女性相比，高危HPV感染阴性（3% vs 25%）或HPV16/18感染阴性（5% vs 21%）的女性在24个月时发生进展的风险更低。
简而言之，研究认为，大部分2级宫颈上皮内瘤变可自行恢复，特别是对于30岁以下女性，积极监控而非干预是应对宫颈上皮内瘤变的最佳方法。
筛查，具体情况具体分析！
这一研究的结果与作者的预期似乎一致——她们认为CIN 3的确需要治疗。新西兰的研究也证明，不少未经治疗的CIN 3将会在未来进展为浸润性宫颈癌[10]，而CIN 2的处理则需要进一步的探讨。虽然在区分CIN 2和CIN 3时人们可能遇到困难，但WHO 2014年将两者合并为HSIL则可能会导致过度的诊断或治疗[9]。通过这一研究她们则为CIN 2的处理提供了更多依据，对于年轻的女性或许应该采取更为个性化的措施[9]。
图9.本文作者Tainio, Tikkinen, Kyrgiou & Kalliala[9]
随文刊发的编辑文章及相关的报道也指出[11,12]，这篇项荟萃分析其实并没有就CIN 2的处理给出明确的答案，并且由于所谓“积极监测”和CIN 2本身的定义不够清晰，研究之间的异质性很大。然而，这项研究依然提供了关于CIN 2进展或消退的最新信息，还是有益于指导患者选择的。不过与此同时，患者个人的风险偏好、在未来是否准备怀孕以及能否进行长期的随访也应该在做决定时被考虑在内。
在中国的情况则更特殊一些——与其去担忧会不会过度诊断或治疗，更多的时候人们根本不会去筛查。
上海疾控中心2013年开展的调查显示，沪上女性对于宫颈癌筛查有一定认知，但参加筛查的比例却相对较低——做过宫颈脱落细胞检查的比例为24.6%，做过HPV检测的比例仅为4.1%[13]。同时，虽然目前存在一些相关的指南或专家共识[14-17]，但理想的筛查方式需要能够兼顾敏感性和特异性，同时筛查费用低、操作简便[17]。针对这些问题，中国目前却尚无基于本国女性的相关指南[18]。
友情提醒：最近HPV疫苗开打，许多人都趋之若鹜；但可别忘了，筛查也不能停啊！
参考文献：
[1] Vinay Kumar, Abul K. Abbas, Jon C. Aster et al. (2015). Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease , 9th Edition, Chapter 22, The Female Genital Tract, pp. 1002-1007.
[2] Torre, L. A., Bray, F., Siegel, R. L., Ferlay, J., Lortettieulent, J., & Jemal, A. (2015). Global cancer statistics, 2012. Ca A Cancer Journal for Clinicians, 65(2), 87-108. doi: 10.3322/caac.21262.
[3] Rebecca L. Siegel, Kimberly D. Miller, Ahmedin Jemal. (2018). Cancer Statistics, 2018. CA Cancer J Clin 2018;68:7-30. doi: 10.3322/caac.21442.
[4] Claudia Allemani, Tomohiro Matsuda, Veronica Di Carlo, Rhea Harewood, Melissa Matz, & CONCORD Working Group, et al. (2018). Global surveillance of trends in cancer survival 2000–14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries. Lancet, published online Jan 30, 2018. doi:10.1016/ S0140-6736(17)33326-3.
[5] Naaman Zhou. Australia could become first country to eradicate cervical cancer, The Guardian, 03 Mar 2018. Available at: https://www.theguardian.com/society/2018/mar/04/australia-could-become-first-country-to-eradicate-cervical-cancer Last assessed on 2018-03-08.
[6] Chen, W., Zheng, R., Baade, P. D., Zhang, S., Zeng, H., & Bray, F., et al. (2016). Cancer statistics in china, 2015. Ca A Cancer Journal for Clinicians, 66(2), 115-32. doi: 10.3322/caac.21338.
[7] Kurman, R. J., Carcangiu, M. L., Herrington, C. S., & Young, R. H. (2014). WHO Classification of Tumours of Female Reproductive Organs. Lyon: International Agency for Research on Cancer 2014.
[8] Karoliina Tainio, Antonios Athanasiou, Kari A O Tikkinen et al. (2018). Clinical course of untreated cervical intraepithelial neoplasia grade 2 under active surveillance: systematic review and meta-analysis. BMJ 2018;360:k499, published online 27 February 2018. doi: 10.1136/bmj.k499.
[9] K Tainio, KAO Tikkinen, M Kyrgiou, I Kalliala. Treatment or surveillance for CIN2: when less is more, the BMJ opinion, February 28, 2018. Available at: http://blogs.bmj.com/bmj/2018/02/28/treatment-or-surveillance-for-cin2-when-less-is-more/ Last assessed on 2018-03-03.
[10] Mccredie, M. R., Sharples, K. J., Paul, C., Baranyai, J., Medley, G., & Jones, R. W., et al. (2008). Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study. Lancet Oncol. 2008 May;9(5):425-34. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70103-7.
[11] Maggie Cruickshank. (2018). Treatment or surveillance for CIN2? Women now have better data on regression and progression to help them decide. BMJ 2018;360:k771, published 27 February 2018. doi: 10.1136/bmj.k771.
[12] Jennifer Garcia. Monitoring Sufficient for Moderate-Severity Cervical Lesions, Medscape, 01 Mar 2018. Available at: https://www.medscape.com/viewarticle/893289 Last assessed on 2018-03-08.
[13] 上海疾控. 预防宫颈癌，除了打疫苗，你还应知道…. 2018-03-08. Available at: https://mp.weixin.qq.com/s/oc7sNLWlE5rDtZfSdz5Q1g Last assessed on 2018-03-08.
[14] 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. (2013). 宫颈癌及癌前病变规范化诊疗指南(试行). 中国医学前沿杂志:电子版, 5(8), 40-49. doi: 10.3969/j.issn.1674-7372.2013.08.010.
[15] 中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会专家委员会. (2017). 中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识(一). 中国妇产科临床杂志, 18(2), 190-192. doi:10.13390/j.issn.1672-1861.2017.02.032.
[16] 中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会专家委员会. (2017). 中国子宫颈癌筛查及异常管理相关问题专家共识(二). 中国妇产科临床杂志, 18(3), 286-288. doi:10.13390/j.issn.1672-1861.2017.03.041.
[17] 魏丽惠, & 赵超. (2016). 宫颈癌及其癌前病变的筛查研究进展. 中华妇幼临床医学杂志:电子版(1), 16-19. doi: 10.3877/cma.j.issn.1673-5250.2016.01.003.
[18] 陈丽梅. (2018). 宫颈癌筛查技术发展及最新筛查指南. 上海医药, 2018, 39(1), 3-7.
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