编者按
近年来，随着传统化疗的发展，靶向治疗和免疫治疗陆续进入一线、二线治疗，晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效获得了很大改善。然而，对于一线、二线治疗失败的中国患者，现有的三线治疗手段较为缺乏且选择混乱，患者往往处于无药可用的困境。在这种情况下，中国制药企业正大天晴药业自主研发的新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼终于获得成功，为广大的中国晚期NSCLC患者三线治疗提供了一种有效的全新治疗手段。
彼黍离离，彼稷之苗。行迈靡靡，中心摇摇。知我者谓我心忧，不知我者谓我何求。悠悠苍天，此何人哉！
在呼吸道肿瘤专业行医多年的我，曾彷徨曾希望，也曾耿耿于怀。在这行里，见惯了太多生离死别、沧桑变化、时事迁移，然而我们从事的是一个神圣的职业，我们不能沉浸于伤怀已逝之景，更应保持理智清醒，积极为众多需我救治的患者谋求最好的结果，正所谓高山仰止，景行行止，虽不能至，但心向往之。
我们知道，一般来说，一旦到了癌症晚期，基本上癌细胞已经转移扩散，浸入深髓，刮骨也难疗毒，拯治难度相当大，很多人都会因为这样或者那样的原因而放弃治疗，放弃等于一点希望也没有了，而坚持下来的人到最后也常是无药可用，生存期超过5年的患者也是寥寥。
在这种情况下，而今可喜的是，我国自主研发的新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼初露锋芒，为广大的中国晚期NSCLC患者三线治疗提供了一种有效的全新治疗手段。
回想起众多在我这里接受治疗的患者中，老孔倒是值得一提。老孔是河南夏邑县的一位性情淳朴的农民，经常听他说到的一句话就是「我最喜欢去俺县里的天龙湖公园，等我出院了，就去……」然而人总是生来脆弱，永远不可知明天和意外哪个先来。
2013年初，刚刚开春，阳光虽是普照大地，却还未能挡住最后一丝寒意，已近花甲之年的老孔，提着一包蛇皮袋装的行李就来到了医生办公室找我，进门就是几嗓子咳嗽声，不禁面露难色，我微笑着接过他手里的病历资料。那一幕至今已4年有余。
老孔的首发症状并不太典型，他本人描述最初自己仅仅是轻度的咳嗽，偶尔咳出白黏痰，当时他和家人都以为只是普通感冒，便没有太在意，仅仅在当地诊所当做'上呼吸道感染'治疗，就这样过了1个多月，显然效果不理想。
后来由于'上呼吸道感染'症状不转好反转差，村医建议他去县里医院做个胸部CT，CT提示右上肺门有占位，考虑恶性占位。这个结果对老孔来说无疑就是个晴天霹雳，他的家人也开始慌乱了，从没想过一向身体康健的老孔能得这种恶病，精神和经济上的压力相随而来，摊派给了他们身上。
为了得到更专业的治疗，老孔一家选择了我们医院，选择了我们病区。尽管老孔的症状并不典型，但他的CT影像表现还是很典型的，右上肺门肿块以局部生长为主，伴右肺上叶不张，远处无明显转移病灶。支气管镜的病理检查的结果提示：鳞癌。结合影像学检查，分期定为cT4N3M0 IIIB期。不幸的是他失去了手术的机会，还有一点点幸运就是IIIB期的患者潜在可治愈。
当时，老孔问及他的病情如何？还能不能治疗？能活多久？我本来想以循证医学的证据加之个体化的差异，客观回答这个问题。然而，我终究没有这样做，因为我知道直接明了的回答，并不是他想要的答案，却会给他的乐观以重重的一拳。这样会不利于我们的治疗方案的开展，于是我表现出十分轻松的状态告诉他：「老孔啊，您放心吧，您的病情是有治疗机会的，我们会尽最大的努力，用最合适的治疗手段，给您最佳的治疗效果，您就放心吧，交给我们来办。」老孔暂且放下了他心头沉甸甸的思想包袱。
惊喜就是双黄蛋，绝望是双黄连。人生苦短，即使沮丧，即使一叶扁舟遭遇巨浪，也要不惧大海。
老孔的治疗过程也很典型，初期的6个周期'吉西他滨+顺铂'方案，序贯肺部放疗，使得他的咳嗽、咳痰很快得到缓解。 然而，11个月后肺部病灶就进展了，其实这在非小细胞肺癌患者的无进展生存期（PFS）中应该是一个中等水平。 在冷冰冰的客观统计数据中，11个月，仅仅代表了一位患者的一线的PFS，然而对于他和他的家人，这无疑是一个噩耗，意味着老孔距离生命终点又进一步。
接下来的二线'多西他赛/顺铂'方案、三线'吉西他滨/奈达铂'方案、四线口服'替吉奥'方案的治疗接踵而至，然而无一例外，最终都是一个没有好结果的结果，这也是晚期肿瘤病人无法逃脱的宿命。
当时我在四线治疗耐药后告诉他：其实现在已经没有规范治疗了，现在的每一个选择，都是一种尝试或者说一种赌博。他说自己折腾够了，不想再接受无休止的化疗了，如果已经没有更好的治疗，他愿意放弃。当时我显然感受到他对生的希望和渴望在慢慢的被癌症这个病魔吞噬着，却无药可施。
彼时恰逢一项我国自主研发新药安罗替尼用于晚期 NSCLC 三线治疗的 III 期研究（ALTER-0303）的临床试验的出现。开始承担这项临床试验的时候，我和患者的心情是一样复杂的，毕竟众多关于小分子多靶点TKI(例如索拉非尼、舒尼替尼和帕唑帕尼等)治疗晚期NSCLC的研究均告失败。
我满怀沉重的心情告诉他：「肺鳞癌一般是没有口服靶向药物的，然而现在有一个机会，但是得承担30%左右的进入安慰剂组的风险，你愿意尝试吗？」尽管并不太清楚靶向药物、安慰剂的概念，但老孔听到这句话时还是很激动的，还没等我详细解释，就毫不犹豫地回答我：「我以为自己没救了，有药，那当然得试试啊。」
经筛查，老孔的情况恰好符合安罗替尼临床试验的入组标准。2015年06月，老孔成为早期参与到安罗替尼临床试验研究中的患者。服药1周期（21天）后疗效评价为部分缓解（PR），不管对老孔，还是对我们来说，这次结果可以说是个非常意外的惊喜。后来多次复查均提示病情稳定。直到2016年09月23日，影像复查后疗效评估为疾病进展（PD）。
用药期间，老孔耐受性良好，未出现不适反应。老孔曾经自述「这药（安罗替尼胶囊）吃着方便得很，也不用输液打针，效果还挺好。」
揭盲后得知，老孔是一个肺鳞癌晚期典型病人，也是安罗替尼临床试验中的其中一个成功案例。老孔经过多次化疗、放疗后的无进展生存期维持时间短。给予安罗替尼治疗，获得了15个月的无进展生存期（PFS）,最佳疗效为部分缓解，至今存活。相比安慰剂组（PFS 1.23个月，OS 6.30月）显著延长。同时，用药期间，安罗替尼展现了良好的安全性，并且采用口服给药，这能明显提高患者依从性，从而维持生活质量。
我不知道老孔在这15个月有过怎样的心路历程，至少之于我，我感谢经历千翻波浪后还有这样一个药让我的病人没有对我丧失信心。
解密安罗替尼
孔先生的幸运并非个案
安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。我们知道分子靶向药物在使用中经常会面临各种突变、耐药等情况，我们不得不选择后线的治疗。但安罗替尼这个药对于病灶的控制并不是迅猛急速的，它作用温和、容易耐受，但却扎扎实实的延长了疾病进展。在安罗替尼的临床研究中，患者的不良反应发生率较低，且大部分症状轻微。如手足综合征、高血压、甲状腺功能异常等常见现象，大部分发生程度较轻微、可控，有些人甚至不需要进行特殊处理。这可能与安罗替尼采用「服二停一」的给药方式有关。服药两周停一周的做法是建立在 I 期研究的结果之上，可在疾病进展得到良好控制的同时，有效控制毒副反应的发生。在停药的一周内，绝大多数患者并没有出现明显的疾病进展，反而给不良反应的发生予以缓冲，使患者更好的耐受治疗、并从治疗中获益，从而大大提高了癌症患者的生存质量。
对未来的期待
2017年06月召开的本届 ASCO 会议上发布了我国自主研发新药安罗替尼用于晚期 NSCLC 三线治疗的 III 期研究（ALTER-0303）成功达到主要终点。研究者正在进行生物标志物的探索性分析，期待能筛选优势人群并进一步提高安罗替尼的疗效。更值得欣喜的是，安罗替尼已进入 CFDA 快速评审通道。
安罗替尼用于晚期 NSCLC 三线治疗的 III 期研究（ALTER-0303）安罗替尼临床研究入选的患者是既往接受过两种以上化疗方案或 EGFR/ALK 靶向治疗耐药、不耐受的晚期 NSCLC 患者，若该研究成功，有望填补 NSCLC 三线治疗的空白。现在的NSCLC三线治疗比较混乱，没有一个标准的治疗方案。如果这个临床试验结束后能够得出一个阳性的结果，无论对于难治性病人，野生型还是突变型病人，驱动基因阳性的还是非阳性的病人，将来都有一个更好的选择。而且这个选择也能够给病人带来生活质量的改善、疾病控制时间的延长和整体生存期的延长，我想这个意义是非常大的。
河南省肿瘤医院 郑州大学附属肿瘤医院
呼吸内科 何振 王启鸣
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