衰老是每个人都无法避免的终极问题。
可怕的不是衰老本身，而是衰老带来的一系列疾病、以及对自己身体控制力下降产生的无力感。如果七老八十还能面色红润活蹦乱跳，那么头发白点皮肤皱点，似乎也并不怎么难看。
为了打败衰老，科学家们也是做了不少努力，比如这些年逐渐被起底的“衰老细胞”，这些“不老不死”的细胞光拿工钱不干活，还释放一系列促炎因子，是衰老的元凶。奇点糕给大家介绍过的梅奥诊所的经典药物senolytic，就是通过清除衰老细胞来让人类努力走向“返老还童”的。
其实也未必要长生不老，能够做到健康老去，那就蛮好的啦。近期发表在《自然》杂志上的一项研究[1]提出了新的角度，衰老细胞的背后推手令人惊奇，解决方案则意外地简单。
always这么rock＆roll也行啊
布朗大学、纽约大学、罗切斯特大学、蒙特利尔大学和弗吉尼亚大学等多校研究者合作发现，细胞的衰老表型竟然与最大的“垃圾基因”L1转座子有关！L1的失调激活了免疫通路，促进衰老相关的炎症，可能是多种年龄相关疾病的幕后推手。
想解决它也不难，既然是“转座”行为添乱，可以用逆转录酶抑制剂来对付，比如说研究者们就发现，已经在临床服役二十多年的一款抗HIV药物拉米夫定，就能够很好地抑制相关免疫激活、减少炎症，并且成功地控制了小鼠中的衰老特征！
咋说呢，就喜欢这种用现成药物的研究！
本文通讯作者John M. Sedivy，是衰老领域一个非~非~非常牛的牛
这个L1全名叫做LINE1，是人体内占比最大的“垃圾基因”，人类基因组中足足17%都是它。当然了，我们之前写过，其实L1并不垃圾，它能够控制受精卵发育的关键，没它也就没你我了。
L1之所以能够这么“量大实惠”，和它的身份分不开。作为一个转座子，特别是逆转录转座子，它的日常就是转录成mRNA，再在逆转录酶的作用下逆转录成DNA（即cDNA），然后“随心所欲”地插入到别的正常基因序列里。
有同学要害怕了，这要是万一插到哪个重要功能基因中间，可不是要废废了么。其实不然，细胞也做好了万全的准备，有着充分的监管机制，比如说控制转座序列所在染色质的包装不让它转录、利用小RNA拮抗转座子RNA不让它逆转录、以及通过抵抗病毒的免疫渠道来消灭逆转录成功的cDNA[2]。
坏就坏在，这个看似cover了每个细节的监管机制，并不是总有用的。
细胞也有自己的生老病死，其中有那么一个阶段也叫做“衰老”。衰老细胞就是光吃不干活的米虫，不再分裂、丧失原有功能，取而代之地开始“作妖”，比如说分泌一些特定的炎性细胞因子、生长因子和蛋白酶，科学家管这种特征叫做衰老相关分泌表型（SASP）。
就是在衰老细胞里，完了，L1控制不住了。研究者们发现，人类的成纤维细胞在一次次传代中逐渐衰老，期间L1的转录水平竟然有了指数级的上升，在细胞停止增殖的16周后，L1转录本达到了正常的4-5倍。
这可新鲜了，毕竟以前搞衰老细胞的科学家们，关注的一般都是衰老前的DNA损伤和衰老中SASP，还真没人注意到衰老晚期的变化。（话说要不是为了研究，也不会好吃好喝地供着米虫又16周吧，养细胞好累的）
衰老细胞中发生了什么呢？研究者们给L1监管系统来了个大彻查，发现衰老细胞中，控制L1的三个重要蛋白RB1、TREX1和FOXA1不争气地懈怠了，都没保持住正常水平。唯一的安慰是，得这仨货同时离岗、监管全面崩溃L1才能越狱。
都是SASP，期间还会有变化
唉，毕竟细胞都老了，啥啥都不太正常了，也不能太苛求它们几个，先不批判了。重点是，L1放飞自我之后，又会带来什么影响呢？
逃离监管的L1，自然是开始了“转座”大业，产生了许多cDNA。这个行为不由得让人想起了另外一个臭名昭著的恶棍，HIV病毒……细胞对抗它俩也是一个套路，抗病毒先天免疫。简单来说，细胞质中存在的游离DNA会激活一套叫做cGAS-STING的通路，进一步触发Ⅰ型干扰素反应[3]，增加特定细胞因子的分泌，导向细胞凋亡，把坏蛋一窝端了。
嗯，这个结果看似不错，可惜激活了免疫同时也增加了炎症，促进了SASP。要知道这种“无菌性炎症”不仅仅是衰老的标志，也是阿尔茨海默病、2型糖尿病、帕金森病、黄斑病变、关节炎等很多与年龄有关疾病的一个重要因素呢[4,5]。
关于Ⅰ型干扰素反应，学霸可以看这张
得嘞，开始合计咋治吧，你L1想逆转录，我偏偏就不让你逆转录。
之前在确定免疫通路的时候，研究者们尝试用了两种shRNA和四种逆转录酶抑制剂控制cDNA水平，效果最好的一种药物叫拉米夫定（3TC），这个药1995年就被FDA批准用来治疗HIV感染了，临床显示安全有效。
研究者尝试用拉米夫定治疗治疗衰老的小鼠。第一组小鼠已经26个月大了，用研究者的话说，这相当于人到75岁，风烛残年。仅仅口服治疗两周，小鼠体内的干扰素反应和SASP导致的炎症问题就明显减少了。
治疗时间长的另一组效果更好。这组小鼠从20个月大的时候开始治疗，服药6个月，好几种衰老表型都得到了很好的改善，比如说慢性炎症（脂肪组织中巨噬细胞的浸润）[6,7]、肾小球硬化[8]、肌肉萎缩[9]。
其中白色脂肪组织中的巨噬细胞浸润这一项改善尤其明显，用拉米夫定治疗2周之后，水平就恢复到了小鼠5个月大的时候，还是蛮神奇的。
“逆生长”效果明显
还有一点挺令人高兴的，就是使用拉米夫定（以及其他抑制L1的方法），虽然能够抑制衰老细胞表型，但是对细胞何时开始衰老、以及衰老早期的表现其实是没影响的，不影响细胞阻滞周期。这可以说是一件好事，因为细胞衰老并不全是害处，对于那些病变、受损的细胞来说，及时“挂掉”显然是更好的终点，能够很大程度上避免癌症的发生。
当然啦，研究者自己也说了，虽然拉米夫定能够产生显著的影响，但是细胞并没有完全恢复如常，目前的研究只是解决了部分现象，并没有完全理解问题的本质[10]，至少L1的cDNA就不会是唯一解答，因为细胞质中的游离DNA还有其他来源，比如泄露的线粒体DNA啦，或者受损细胞核掉落的DNA啦。
但不管怎么说，L1的重要性已经摆在眼前了，考虑到投入市场的二十几年里，拉米夫定一直都表现出稳定的药理活性和安全性，相关的临床试验大可以迈一步了。研究者还准备开发一种新的逆转录酶抑制剂，专门对付L1的逆转录酶。
想想奇点糕现在还年轻着呢，教授，等你啊~
编辑神叨叨
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参考资料：
[1]https://www.nature.com/articles/s41586-018-0784-9
[2] Kreiling, J. A. et al. in Human Retrotransposons in Health and Disease (ed. Cristofari, G.) 297–321 (Springer International, New York, 2017).
[3] Volkman, H. E. & Stetson, D. B. The enemy within: endogenous retroelements and autoimmune disease. Nat. Immunol. 15, 415–422 (2014).
[4] Franceschi, C. & Campisi, J. Chronic infammation (infammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 69 (suppl. 1), S4–S9 (2014).
[5] 32. López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M. & Kroemer, G. The hallmarks of aging. Cell 153, 1194–1217 (2013).
[6] Tchkonia, T. et al. Fat tissue, aging, and cellular senescence. Aging Cell 9,667–684 (2010).
[7] Frasca, D. & Blomberg, B. B. Infammaging decreases adaptive and innate immune responses in mice and humans. Biogerontology 17, 7–19 (2016).
[8] Baker, D. J. et al. Naturally occurring p16Ink4a-positive cells shorten healthy lifespan. Nature 530, 184–189 (2016).
[9] Baker, D. J. et al. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature 479, 232–236 (2011).
[10] https://news.brown.edu/articles/2019/02/aging
本文作者 | 代丝雨
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